30.4 Aminoglycosides
Les antibiotiques aminoglycosides, qui comptent parmi les plus anciens antibiotiques et font partie des » quatre grandes » classes d’antibiotiques (β-lactamines, tétracyclines macrolides et aminoglycosides), se sont révélés un élément précieux de notre arsenal antimicrobien depuis leur introduction dans la pratique il y a plus de 60 ans.
Malgré leur toxicité inhérente, les aminoglycosides restent des constituants précieux de l’arsenal antibiotique. La néphrotoxicité, l’ototoxicité et la neurotoxicité sont les principaux effets indésirables des aminoglycosides.
Tous les aminoglycosides provoquent une néphrotoxicité, une neurotoxicité et une ototoxicité, prolongeant les effets des bloqueurs neuromusculaires. Les aminoglycosides peuvent causer des dommages au fœtus lorsqu’ils sont administrés à une femme enceinte.
En général, les aminoglycosides sont actifs sur un large spectre d’organismes aérobies à Gram négatif et à Gram positif, ainsi que sur les mycobactéries. À noter que les bactéries anaérobies sont intrinsèquement résistantes aux aminoglycosides.
Par rapport à d’autres classes d’antibiotiques, les aminoglycosides font preuve d’une relative stabilité face au développement de la résistance.
Malgré l’introduction de nouveaux agents antimicrobiens moins toxiques, les aminoglycosides continuent de jouer un rôle utile dans le traitement des infections graves à entérocoques, mycobactéries et bacilles à Gram négatif .
Tous ces médicaments ont une structure chimique similaire, représentant une série d’aminocyclitols à liaison glycosidique – la streptamine, la 2-désoxystreptamine ou la streptidine – et de sucres aminés tels que la D-glucosamine et la kanosamine (Fig. 30.30.).
Fig. 30.30. Aminocyclitols-streptamine, 2-désoxystreptamine, streptidine et les sucres aminés D-glucosamine et kanosamine.
Ce groupe d’antibiotiques comprend au moins huit médicaments : la streptomycine (30.4.1), la néomycine (30.4.2) et la paromomycine (30.4.3) (Fig. 30.31.), et la gentamicine (30.4.4), la kanamycine (30.4.5), l’amikacine (30.4.6), la nétilmicine (30.4.7), et la tobramycine (30.4.8) (Fig. 30.32.).
Fig. 30.31. Antibiotiques aminoglycosides streptomycine, néomycine et paromycine.
Fig. 30.32. Antibiotiques aminoglycosides gentamicine, kanamycine, amikacine, nétilmicine et tobramycine.
Parmi ceux-ci, la gentamicine et la tobramycine sont les plus fréquemment prescrites.
La streptomycine (30.4.1) a été la première de la classe des antibiotiques aminoglycosides à être découverte, et a été le premier remède antibiotique contre la tuberculose. La streptomycine est un médicament à large spectre, efficace contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, qui s’est révélé très efficace dans le traitement d’un grand nombre de maladies infectieuses. Cependant, son utilisation principale reste comme médicament antituberculeux.
La streptomycine est dérivée de l’actinobactérie Streptomyces griseus dans un milieu qui contient du glucose comme source de carbone, de la farine de soja comme source d’azote et un certain nombre de sels inorganiques (NaCl, K2HPO4, CaCl2, FeSO4).
Les antibiotiques aminoglycosides proches sont la néomycine (30.4.2), qui est préparée par fermentation par les actinomycètes Streptomyces marinensis, et la paromomycine (30.4.3), qui est préparée par fermentation de diverses souches de Streptomyces telles que S. rimosus.
La néomycine consiste en un mélange de deux isomères, la néomycine B (30.4.2) et la néomycine C, ainsi que de petites quantités d’un produit de dégradation, la néomycine A. La néomycine est efficace contre la plupart des organismes à Gram négatif, à l’exception de P. aeruginosa et des bactéries anaérobies. Elle est principalement utilisée dans les formulations topiques pour la prévention et le traitement des infections superficielles de la peau, des oreilles et des yeux, ainsi que dans les solutions pour instillations urinaires (cathéters) et dans les solutions d’irrigation péritonéale en chirurgie abdominale.
La paromomycine (30.4.3) est un est un antibiotique aminoglycoside à large spectre relativement nouveau qui est actif contre les bactéries Gram-négatives et de nombreuses bactéries Gram-positives, ainsi que certains protozoaires et cestodes. La paromomycine orale est utilisée pour traiter la giardiase, l’amibiase et la cryptosporidiose. La paromomycine topique est actuellement utilisée pour traiter la leishmaniose viscérale.
La fermentation par Micromonospora purpurea ou Micromonospora echinospora dans un bouillon contenant de l’amidon comme source de carbone, de la farine de soja comme source d’azote et des sels inorganiques, tels que K2HPO4, CaCO3, FeSO4 et CoCl2, produit un mélange complexe – une famille d’antibiotiques appelée gentamicine – qui est composé d’un mélange de composants et de fractions apparentés. Les trois principaux composants sont la gentamicine C1 (30.4.4) (voir Fig. 30.32.), la gentamicine C1a et la gentamicine C2, qui constituent environ 80 % de la gentamicine et dont on a constaté qu’ils avaient la plus grande activité antibactérienne.
La gentamicine a été découverte en 1963 et largement utilisée dans les applications médicinales pour traiter les troubles infectieux générés par K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Citrobacter, Enterobacteriaceae, les espèces Pseudomonas et les maladies infectieuses à Staphylococcus. Selon les indications indiquées par la FDA, la gentamicine est destinée au traitement de la pyélonéphrite, de l’appendicite, de la mucoviscidose, de la diverticulite, du traitement d’appoint de la neutropénie fébrile, de l’infection génitale féminine, de l’infection utérine, de l’infection postnatale, de l’entérocolite nécrosante du fœtus ou du nouveau-né ; ostéomyélite ; maladie inflammatoire pelvienne ; peste ; gonorrhée ; tularémie ; prophylaxie de l’infection postcholécystectomie, de la biopsie transrectale de la prostate et de l’infection liée à la posttympanostomie ; otite externe maligne ; et par voie intratympanique ou transtympanique pour la maladie de Ménière.
La kanamycine est un mélange de trois composants principaux : la kanamycine A (30.4.5) (voir Fig. 30.32.), B et C. La kanamycine A est le composant principal de la kanamycine.
La kanamycine est produite par fermentation de Streptomyces kanamyceticus et a le même mode d’action que la streptomycine. La kanamycine est indiquée dans le traitement à court terme des infections graves causées par E. coli, les espèces Proteus, E. aerogenes, K. pneumoniae, S. marcescens et les espèces Acinetobacter. La kanamycine peut également induire une toxicité auditive, et parfois vestibulaire, une toxicité rénale et un blocage neuromusculaire.
L’amikacine (30.4.6)-1-N-kanamycine A (voir Fig. 30.32.) est le premier aminoglycoside semi-synthétique dérivé de la kanamycine A. Il présente des taux d’efficacité clinique similaires à ceux de la gentamicine et son potentiel de néphrotoxicité et d’ototoxicité est proche de celui des autres aminoglycosides. Mais le potentiel de toxicité cochléaire mérite une attention particulière. De plus, la combinaison du coût du médicament et de la toxicité sont les raisons pour lesquelles l’amikacine n’a pas été largement utilisée en clinique.
La nétilmicine (30.4.7) (voir Fig. 30.32.) est également un aminoglycoside semi-synthétique dérivé de la sisomicine par 1-N-éthylation. Elle est active contre la plupart des bactéries Gram-négatives et certaines bactéries Gram-positives, y compris de nombreuses souches résistantes à la gentamicine. La nétilmicine s’est avérée efficace dans les infections à Gram négatif des voies urinaires, de la peau et des structures cutanées, des voies respiratoires inférieures, ainsi que dans les infections intra-abdominales, les septicémies et d’autres infections diverses. Il est proposé de l’utiliser dans les infections sanguines causées par différentes bactéries, mais il n’a pas été démontré que la nétilmicine présente des avantages significatifs par rapport aux autres aminoglycosides et elle est plus chère. Sa valeur potentielle est donc limitée. De plus, ce médicament a le potentiel de provoquer des problèmes rénaux, des lésions nerveuses ou une perte auditive permanente, même aux doses habituelles.
La tobramycine (30.4.8) (voir Fig. 30.32.) est un autre aminoglycoside qui, comparé à la gentamicine, a un spectre d’activité similaire contre les bactéries Gram-négatives, mais une activité plus élevée contre les espèces Pseudomonas et est moins susceptible de provoquer une néphrotoxicité. La tobramycine est un produit de la fermentation d’un actinomycète Streptomyces tenebrarius. Les bouillons de fermentation sont typiquement constitués de milieux de culture cellulaire, d’une matrice d’échantillons très complexe qui comprend un certain nombre de sels inorganiques.
La tobramycine est l’aminoglycoside de choix pour le traitement des infections confirmées à Pseudomonas species et des infections mixtes, y compris P. aeruginosa avec d’autres organismes. La tobramycine est également privilégiée pour le traitement initial d’urgence des patients qui présentent ou risquent de présenter des infections graves liées à P. aeruginosa. A l’heure actuelle, la tobramycine est le seul antibiotique approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints de mucoviscidose avec une formulation qui est la tobramycine pour une administration par aérosol (solution pour inhalation ou poudre pour inhalation).
Les aminoglycosides sont des antibiotiques très puissants qui exercent leurs effets sur les cellules bactériennes en interférant avec le processus de traduction, ce qui conduit à une synthèse protéique aberrante qui entraîne généralement la mort cellulaire.
La capacité bactéricide des aminoglycosides n’a pas été entièrement expliquée. Mais on sait que le médicament se fixe à la paroi cellulaire d’une bactérie et est attiré dans la cellule par les porines de la membrane cellulaire. Une fois à l’intérieur de la cellule, les aminoglycosides se lient au site aminoacyle de l’ARN ribosomal 16S au sein de la sous-unité ribosomale 30S, ce qui entraîne une mauvaise lecture du code génétique et l’inhibition de la translocation.