Guinguette Marais Poitevin

Trisomiques (2n + 1)

L’état trisomique est aussi celui d’un déséquilibre chromosomique et peut entraîner une anomalie ou la mort. Cependant, il existe de nombreux exemples de trisomiques viables. Vous vous souvenez peut-être que nous avons étudié les trisomiques de l’herbe de Jimson Datura stramonium au chapitre 3 (voir figure 3-7). En outre, les trisomiques peuvent être fertiles. Lorsque les cellules de certains organismes trisomiques sont observées au microscope au moment de l’appariement méiotique des chromosomes, on constate que les chromosomes trisomiques forment un trivalent, un groupe associé de trois, alors que les autres chromosomes forment des bivalents réguliers. Quels rapports génétiques peut-on attendre pour les gènes du chromosome trisomique ? Considérons un gène, A, qui est proche du centromère sur ce chromosome, et supposons que le génotype estA/a/a. De plus, si nous postulons que deux des centromères se disjoignent aux pôles opposés comme dans un bivalent normal et que l’autre chromosome passe aléatoirement à l’un ou l’autre pôle, nous pouvons alors prédire les trois ségrégations de fréquence égale présentées dans la figure 18-19. Ces ségrégations aboutissent à un rapport gamétique global de1A:2A/a:2a:1a/a.Ce rapport et celui correspondant à un trisomique de génotypeA/A/a sont observés dans la pratique. Si un ensemble de testeurs trisomiques est disponible (un peu comme l’ensemble de testeurs nullisomiques décrit précédemment), alorsune nouvelle mutation peut être localisée sur un chromosome en déterminant lequel des testeurs donne le ratio particulier.

Il existe plusieurs exemples de trisomiques viables chez l’homme. La combinaison XXY (1 naissance mâle sur 1000) entraîne le syndrome de Klinefelter, des mâles à la carrure longiligne qui présentent un retard mental et sont stériles (figure 18-20). Une autre combinaison, XYY, se produit également dans environ 1 naissance masculine sur 1000. On a tenté d’établir un lien entre le syndrome XYY et une prédisposition à la violence. Ce lien fait toujours l’objet d’un vif débat, bien qu’il soit maintenant clair qu’une condition XYY ne garantit en rien un tel comportement. Néanmoins, plusieurs avocats entreprenants ont tenté d’utiliser le génotype XYY comme motif d’acquittement ou de compassion dans les crimes violents. Les mâles XYY sont généralement fertiles. Leurs méioses sont de type XY ; le Y supplémentaire n’est pas transmis, et leurs gamètes contiennent soit X soit Y, jamais YY ou XY.

Le type le plus courant d’aneuploïde humain viable est le syndrome de Down (figure 18-21), dont la fréquence est d’environ 0,15 % de toutes les naissances vivantes. Nous avons déjà rencontré la forme de translocation du syndrome de Down au chapitre 17. Cependant, le type de syndrome de Down de loin le plus courant est la trisomie 21, causée par la nondisjonction du chromosome 21 chez un parent dont le chromosome est normal. Comme tout mécanisme, la disjonction chromosomique est sujette à des erreurs et produit parfois des gamètes aneuploïdes. Dans ce type de syndrome de Down, il n’y a pas d’antécédents familiaux d’aneuploïdie, contrairement au type de translocation décrit précédemment.

Le syndrome de Down est lié à l’âge de la mère ; les mères plus âgées courent un risque considérablement élevé d’avoir des enfants atteints du syndrome de Down (figure 18-22). Pour cette raison,l’analyse des chromosomes fœtaux (par amniocentèse ou par prélèvement de villosités choriales) est désormais recommandée pour les mères plus âgées. Un effet moins prononcé de l’âge paternel a également été démontré.

Même si l’effet de l’âge maternel est connu depuis de nombreuses années, sa cause n’est toujours pas connue. Néanmoins, il existe des corrélations biologiques intéressantes. Il est possible qu’un des aspects du fort effet de l’âge maternel sur la nondisjonction soit une diminution, en fonction de l’âge, de laprobabilité de maintenir la tétrade chromosomique ensemble pendant la prophase I de la méiose. L’arrêt méiotique des ovocytes (méiocytes femelles) à la fin de la prophase I est un phénomène courant chez de nombreux animaux.Chez les humains femelles, tous les ovocytes sont arrêtés au diplotène avant la naissance. La méiose ne se poursuit qu’au moment de la menstruation, ce qui signifie que les associations chromosomiques appropriées dans la tétrade doivent être maintenues pendant des décennies. Si nous supposons que, par accident au fil du temps, ces associations ont une probabilité croissante de se rompre, nous pouvons envisager un mécanisme contribuant à l’augmentation de la nondisjonction maternelle avec l’âge. Conformément à cette spéculation, la plupart des nondisjonctions liées à l’effet de l’âge maternel sont dues à une nondisjonction à l’anaphase I, et non à l’anaphase II.

Les multiples phénotypes qui composent le syndrome de Down comprennent un retard mental, avec un QI compris entre 20 et 50, un visage large et plat, des yeux avec un pli épicanthique, une petite taille, des mains courtes avec un pli au milieu et une langue large et ridée. Les femelles peuvent être fertiles et produire une descendance normale ou trisomique, mais les mâles ne se sont jamais reproduits. L’espérance de vie moyenne est d’environ 17 ans, et seuls 8 % survivent après 40 ans.

Les seuls autres trisomiques autosomiques humains à survivre jusqu’à la naissance sont atteints soit de trisomie 13 (syndrome de Patau), soit de trisomie 18 (syndrome d’Edwards).Tous deux présentent de graves anomalies physiques et mentales. Le phénotype généralisé de la trisomie 13 comprend un bec-de-lièvre, une petite tête malformée, des pieds « en forme de bascule » et une espérance de vie moyenne de 130 jours. Celui de la trisomie 18 comprend des oreilles  » faunesques « , une petite mâchoire, un bassin étroit et des pieds  » à bascule  » ; presque tous les bébés atteints de trisomie 18 meurent dans les premières semaines après la naissance.

La mutation chromosomique en général joue un rôle prépondérant dans la détermination de la mauvaise santé génétique chez les humains. La figure 18-23 résume les niveaux étonnamment élevés de diverses anomalies chromosomiques à différents stades du développement humain. En fait, l’incidence des mutations chromosomiques est proche de celle des mutations génétiques dans les naissances humaines vivantes (tableau 18-1). Ce fait est particulièrement surprenant quand on sait que pratiquement toutes les mutations chromosomiques énumérées dans le tableau 18-1 se reproduisent à chaque génération. En revanche,les mutations génétiques (comme nous le verrons au chapitre 24)doivent leur niveau d’incidence à une interaction complexe entre les taux de mutation et la sélection environnementale qui s’étend sur de nombreuses générations humaines.

Lorsque les fréquences de diverses mutations chromosomiques dans les naissances vivantes sont comparées aux fréquencescorrespondantes trouvées dans les avortements spontanés (tableau 18-2), il devient clair que les mutations chromosomiques que nous connaissons comme des anomaliescliniques ne sont que la pointe d’un iceberg de mutations chromosomiques. Premièrement, nous constatons que beaucoup plus de types d’anomalies sont produites et ne survivent pas à la naissance ; par exemple, les trisomies des chromosomes 2, 16 et 22 sont relativement fréquentes dans les avortements mais ne survivent jamais à la naissance. Deuxièmement, les aberrations spécifiques qui survivent font partie d’un nombre beaucoup plus important d’anomalies qui ne survivent pas ; par exemple, le syndrome de Down (trisomie 21) est produit à une fréquence presque 20 fois supérieure à celle des naissances vivantes. La comparaison est encore plus frappante pour le syndrome de Turner (XO). On estime qu’au moins 10 % des conceptions présentent une anomalie chromosomique majeure ; notre succès reproductif dépend du processus naturel d’élimination de la plupart de ces anomalies avant la naissance. Incidemment, aucune preuve ne suggère que ces aberrations sontproduites par une insulte environnementale à nos systèmes de reproduction ou que la fréquence desaberrations augmente.