Gaz ! Du gaz ! Vite, les gars ! Une extase de tâtonnements, Ajustant les casques maladroits juste à temps ; Mais quelqu’un encore criait et trébuchait Et flanchait comme un homme dans le feu ou la chaux.
-Wilfred Owen, Dulce et Decorum Est (1917)
Dans pratiquement tous les hôpitaux du monde, les patients en oncologie sont traités avec des protocoles de sauvetage de la vie et des membres en constante évolution. Le cancer est un fléau pour l’humanité depuis des milliers d’années. Il existe des traces de cancer dès l’époque de l’Égypte ancienne. Le célèbre papyrus chirurgical d’Edwin Smith, datant de 1600 avant J.-C., décrit un homme présentant des « tumeurs bombées sur le sein ». La traduction du traitement pour ce cas se lit simplement : « Il n’y a pas de traitement. » Malheureusement, l’histoire de la chimiothérapie est en retard sur celle de la maladie qu’elle traite d’au moins 4 000 ans. Et ironiquement, le premier médicament anticancéreux des temps modernes est né d’une arme mortelle de la Première Guerre mondiale.
L’ypérite sulfureuse, ou gaz moutarde, a la distinction douteuse d’être l’une des premières armes chimiques. Le sulfure de bis(2-chloroéthyle) a été synthétisé pour la première fois par le cofondateur de l’Institut de physique de Londres, Frederick Guthrie, en 1860. Guthrie, qui croyait profondément à l’avancement de la science par l’expérimentation plutôt que par la discussion, a documenté pour la première fois les effets toxiques du gaz moutarde en appliquant son mélange d’éthylène et de dichlorure de soufre sur sa propre peau, rejoignant ainsi d’autres notables dans les couloirs de l’auto-expérimentation.
Le gaz moutarde a été produit en masse sous le nom de LOST (un acronyme façonné à partir des noms de ses développeurs) pour la société allemande Bayer AG au cours de la première décennie du XXe siècle. Malheureusement, cela s’est avéré être un timing parfait pour l’introduction de la guerre chimique par l’armée allemande en 1917. La première attaque a été menée contre les troupes canadiennes. Un an plus tard, les Britanniques ont utilisé le même agent pour détruire l' »imprenable » ligne Hindenburg. Ce point culminant de l’Offensive des 100 jours des forces alliées a finalement conduit à la fin de la Première Guerre mondiale.
Diverses permutations de ce composé ont été utilisées sporadiquement par de nombreuses puissances mondiales au cours des 25 années suivantes. L’utilisation malveillante du gaz moutarde pourrait être responsable de près de 100 000 décès et d’environ cinq fois plus de blessures en temps de guerre. En fait, le gaz moutarde au soufre – qui n’est ni un gaz ni une moutarde, mais plutôt un liquide vaporisé de couleur jaune-brun dégageant une odeur de graine de moutarde – est surtout connu comme un incapacitant plutôt que comme une arme mortelle. Les effets de ce poison peuvent rester cachés pendant deux à 24 heures après l’exposition.
L’ypérite sulfureuse est un vésicant. Elle exerce ses effets sur les muqueuses de l’organisme. La peau et les yeux sont parmi les premiers organes à être touchés. La toxicité de cet agent dépend de la dose. Alors que de faibles concentrations peuvent provoquer des symptômes aussi mineurs qu’une irritation de la peau et une conjonctivite, des titres plus élevés peuvent entraîner des conséquences morbides telles que des ulcérations nécrotiques de la peau et la cécité. À des concentrations encore plus élevées, les vapeurs inhalées peuvent endommager la muqueuse qui tapisse les voies respiratoires, entraînant un œdème pulmonaire hémorragique.
L’ypérite sulfureuse provoque également des séquelles chroniques. Après l’exposition, les victimes survivantes pourraient présenter des nausées, des vomissements, une alopécie et une vulnérabilité accrue aux infections. Ces symptômes ultérieurs sont le résultat de la capacité du poison à agir comme un agent alkylant, en réticulant l’ADN et en empêchant la séquence normale de réplication de l’ADN. Les organes principalement touchés sont la muqueuse du tractus gastro-intestinal et la moelle osseuse, en raison de leur forte activité mitotique inhérente.
Malgré sa sinistre histoire, le gaz moutarde a joué un rôle clé dans le développement des agents chimiothérapeutiques anticancéreux et peut à juste titre être qualifié d’œuf d’où est sortie l’oncologie médicale. L’histoire de la médecine contient de nombreux récits de découvertes accidentelles, mais comment un gaz mortel est-il devenu le premier agent chimiothérapeutique efficace ?
Avancez de 30 ans jusqu’à la Seconde Guerre mondiale. L’entre-deux-guerres a donné lieu à de nombreuses dispositions – dont le protocole de Genève de 1929 – visant à interdire l’utilisation des armes chimiques. C’est aussi une période pendant laquelle de nombreuses nations – à dessein ou par accident – ont développé et stocké des agents chimiques. Heureusement, les armes chimiques, y compris le gaz moutarde, n’ont pas été utilisées massivement par les deux camps pendant la Seconde Guerre mondiale. Cette période a toutefois été marquée par une paranoïa intense et justifiée. Le général Dwight D. Eisenhower avait prévu un stock de 100 tonnes de gaz moutarde sur le S.S. John Harvey, qui était stationné dans le port de Bari en Italie. En décembre 1943, les frappes aériennes nazies ont détruit le John Harvey, entre autres navires, faisant étonnamment peu de victimes malgré la quantité impressionnante de feu et de destruction.
Dans les jours et les semaines qui ont suivi cette catastrophe, cependant, les survivants ont commencé à développer les signes familiers de l’exposition au gaz moutarde. Le lieutenant-colonel Stewart Francis Alexander, expert en guerre chimique, soupçonna une exposition à la fameuse vapeur. Les autopsies des victimes ont révélé une lymphopénie profonde ainsi qu’une suppression des lignées de cellules myéloïdes. Cela a incité les États-Unis à lever l’interdiction de publication de l’Office of Scientific Research and Development en 1946. A cette époque, de nombreux témoignages ont été découverts sur le gaz moutarde et ses dérivés dans des essais expérimentaux impliquant des humains et des souris clonées.
Le premier essai clinique, mené par Louis Goodman et Alfred Gilman, impliquait l’utilisation de moutarde azotée sur un patient atteint d’un lymphosarcome avancé. Après seulement quatre jours de traitement, la masse tumorale du patient a remarquablement régressé. Malheureusement, le retrait du médicament en raison d’une neutropénie profonde a entraîné un retour brutal des tumeurs. Un deuxième traitement, plus court, a entraîné une réduction moins profonde de la masse tumorale, et un troisième essai n’a eu aucun effet.
Intéressant, ce miracle temporaire avec son échec ultérieur illustre deux paradigmes auxquels sont confrontés les oncologues médicaux aujourd’hui. Les agents chimiothérapeutiques exercent un tribut toxique sur l’hôte, et les cellules tumorales finissent par développer une résistance pour contourner les effets de ces mêmes médicaments. C’est exactement la raison pour laquelle des protocoles compliqués sont utilisés pour traiter les patients atteints de cancer.
Goodman et Gilman, auteurs du célèbre manuel de pharmacologie médicale The Pharmacological Basis of Therapeutics, ont utilisé de la moutarde azotée, un dérivé de la moutarde au soufre, pour leur expérience. Ce composé, également connu sous le nom de méchloréthamine, est le premier agent alkylant de sa catégorie et est toujours utilisé sous forme de pommade topique dans le traitement des lymphomes cutanés. D’autres agents alkylants, comme le cyclophosphamide, l’ifosfamide et le cisplatine, sont utilisés dans les protocoles de traitement du cancer dans le monde entier.
Nous n’avons pas vu le dernier gaz moutarde, qui a fait sa dernière apparition reconnue lors de la guerre Iran-Irak. Fréquemment, les choses les plus destructrices peuvent être apprivoisées à des fins médicales.
La prochaine fois que vous aurez un patient sous chimiothérapie, repensez aux racines de la cure. TH
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