H&O Comment se définit l’érythrocytose ?
JP L’érythrocytose est la présence d’un nombre trop important de globules rouges. Plusieurs paramètres différents sont utilisés pour diagnostiquer l’érythrocytose dans un échantillon de sang : le nombre de globules rouges, l’hématocrite et la concentration en hémoglobine. La production de globules rouges étant déterminée par la quantité d’oxygène fournie aux tissus, il est logique d’utiliser en premier lieu le paramètre le plus pertinent d’un point de vue physiologique, à savoir la concentration en hémoglobine. Dans la plupart des régions des États-Unis, la concentration d’hémoglobine se situe entre 12 et 16 g/dL chez les femmes d’origine européenne en bonne santé, et entre 14 et 18 g/dL chez les hommes d’origine européenne en bonne santé. Cette fourchette est légèrement inférieure chez les Afro-Américains en bonne santé, en partie en raison d’une prévalence élevée du trait a-thalassémie dans cette population, qui approche les 30 %.
H&O Comment définit-on la polyglobulie ?
JP La polyglobulie est un terme général qui désigne la présence d’un trop grand nombre de cellules sanguines. Les érythrocytes étant beaucoup plus nombreux que les leucocytes et les plaquettes, le terme est en fait synonyme d’érythrocytose. Aucun consensus concernant l’usage n’a jamais été atteint, et dans chaque cas, le terme érythrocytose ou polycythémie est utilisé tel qu’il a été décrit à l’origine – c’est-à-dire polycythemia vera, érythrocytose post-transplantation rénale, polycythemia tchouvache, etc.
Une polycythémie peut être classée comme primaire, dans laquelle les progéniteurs érythroïdes sont intrinsèquement hyperprolifératifs, ou comme in vitro, dans laquelle les progéniteurs peuvent se développer sans érythropoïétine, ou à une concentration d’érythropoïétine inférieure à la normale.
Les polycythémies primaires comprennent la polycythemia vera, qui est une affection chronique de type leucémique, et la polycythemie primaire familiale et congénitale, qui est due à une mutation germinale du récepteur de l’érythropoïétine à gain de fonction. La polyglobulie vera est acquise, tandis que la polyglobulie primaire familiale et congénitale est héritée de façon dominante.
En revanche, l’érythrocytose ou la polyglobulie secondaire est causée par des facteurs circulants stimulant l’érythropoïèse, généralement l’érythropoïétine. L’érythrocytose secondaire peut résulter du tabagisme, d’une maladie cardiaque ou pulmonaire, d’une altitude élevée ou d’une supplémentation en testostérone. Elle peut également être héréditaire, causée par des mutations dans les gènes de la voie de détection de l’hypoxie ou par des variantes de l’hémoglobine ayant une affinité élevée pour l’oxygène. Dans la polyglobulie falsifiée, la masse de globules rouges dans l’organisme est normale mais le taux plasmatique est diminué. La concentration élevée d’hémoglobine et l’hématocrite qui l’accompagnent donnent la fausse impression qu’il y a trop de globules rouges. Cette situation se produit généralement lorsqu’une personne se déshydrate et que le volume plasmatique diminue. Une forme de fausse polyglobulie est le syndrome de Gaisböck, qui se produit principalement chez les hommes obèses. Les théories abondent concernant les causes du syndrome de Gaisböck, mais elles n’ont pas été définitivement établies.
H&O Comment les hématologues s’y prennent-ils pour déterminer la présence d’une érythrocytose chez un patient donné ?
JP Les mesures que nous utilisons généralement pour déterminer la présence d’une polyglobulie sont limitées par le fait que nous ne prélevons qu’un petit échantillon de sang. A partir de cet unique échantillon, nous pouvons mesurer ce qui suit : (1) les proportions relatives de cellules sanguines (principalement des globules rouges) et de plasma – c’est-à-dire l’hématocrite ; (2) la concentration d’hémoglobine dans le sang ; et (3) le nombre de globules rouges. Ces mesures ne nous apprennent cependant pas quelle est la masse de globules rouges présente dans l’ensemble du corps. Une technique de mesure du nombre de globules rouges dans l’organisme, utilisée couramment au début de ma carrière, consistait à prélever un échantillon de sang et à ajouter un marqueur radioactif aux globules rouges et un autre marqueur au plasma (albumine marquée), marquant ainsi ces deux composants sanguins. Après la manipulation in vitro, l’échantillon de sang était réinjecté dans le corps du patient. À partir du degré de dilution des deux marqueurs, nous avons pu calculer la masse de globules rouges et le volume de plasma par kilogramme de poids corporel, ce qui nous a permis de différencier la vraie polyglobulie de la fausse polyglobulie. La procédure nous a également permis de démasquer une polyglobulie cachée, dans laquelle une masse de globules rouges accrue est présente mais est diluée dans le sang par une augmentation concomitante du plasma. La technique a produit des informations plus précises que ne le font les tests actuellement disponibles, mais malheureusement, elle n’est plus largement disponible aux États-Unis.
Lorsque je vois un patient avec un taux d’hémoglobine élevé, ma prochaine étape est de prendre les antécédents médicaux et familiaux. La différenciation entre polyglobulie acquise et congénitale et entre polyglobulie sporadique et familiale nécessite une évaluation qui prend du temps. Pour compliquer les choses, la polycythémie vraie est toujours acquise, résultant d’une mutation somatique, mais il existe des groupes bien documentés de cas de polycythémie vraie dans des familles. Dans certains cas, un patient atteint de polyglobulie vera peut avoir des parents atteints de la même maladie et d’autres parents atteints de troubles myéloprolifératifs apparentés mais différents, tels que la thrombocytémie essentielle ou la myélofibrose primaire, mais ces maladies sont toutes acquises et non congénitales. Ce constat suggère l’existence d’une prédisposition génétique familiale non encore définie aux mutations somatiques qui conduisent au développement de ces troubles.
H&O Quels sont les symptômes de l’érythrocytose ?
JP Les symptômes sont extrêmement variables, en fonction de la cause. L’érythrocytose peut ne provoquer aucun symptôme, ou être très symptomatique et préjudiciable à la santé. Les symptômes de la polyglobulie vera peuvent être présents ou non. Lorsqu’ils se manifestent, ils sont assez spécifiques et comprennent le prurit aquagénique, l’érythromélalgie, les symptômes de thromboses artérielles ou veineuses et la goutte. En outre, le risque de transformation en myélofibrose chez les patients atteints de polyglobulie vraie est d’environ 15 % ; dans ce cas, ils présentent de la fatigue, des douleurs osseuses, des sueurs et des symptômes de splénomégalie, comme une satiété précoce et/ou des douleurs spléniques. Le risque de transformation en leucémie aiguë est plus faible, de l’ordre de 3 à 5 % ; dans ce cas, les symptômes sont les mêmes que ceux de toute leucémie aiguë.
Un ensemble différent de symptômes est observé chez les patients qui ont un nombre accru de globules rouges en raison d’un phéochromocytome sous-jacent, d’un hémangioblastome cérébelleux ou ophtalmique, ou d’un cancer du rein ; ces patients ont des symptômes spécifiques à la tumeur qui ne sont pas les mêmes que ceux de l’érythrocytose. La résection de la tumeur peut résoudre l’affection.
Les symptômes des autres polyglobulies/érythrocytoses ne sont pas spécifiques, la plupart des patients qui présentent une augmentation du nombre de globules rouges ne ressentant aucun symptôme. De rares patients peuvent présenter des symptômes tels que la fatigue et les maux de tête résultant de l’hyperviscosité ; ces symptômes devraient disparaître avec la phlébotomie.
Les caillots sanguins sont la principale complication chez les patients atteints de polycythémie vraie, et les caillots sanguins sont encore plus fréquents chez ceux atteints de polycythémie tchouvache. Le dogme commun veut qu’un hématocrite élevé soit la cause de l’épaississement du sang et de la formation de caillots sanguins, mais je suis sceptique quant au fait que ce soit la cause principale. Il n’existe aucune preuve qu’un taux d’hématocrite élevé soit nocif et une cause directe de thrombose ; en outre, de nombreuses conditions qui conduisent à un taux d’hématocrite très élevé ne sont pas associées à des thromboses. Il s’agit notamment du complexe d’Eisenmenger, de l’érythrocytose induite par la testostérone et de l’érythrocytose résultant d’une affinité élevée de l’hémoglobine pour l’oxygène. Des preuves de plus en plus nombreuses indiquent désormais que d’autres facteurs de la polyglobulie vera et de la polyglobulie tchouvache contribuent à la formation de caillots sanguins. Le meilleur paramètre unicellulaire en corrélation avec la thrombose dans la polycythémie vraie est la numération leucocytaire.
H&O Comment les hématologues s’y prennent-ils pour déterminer la cause de l’érythrocytose chez un patient donné ?
JP La première étape consiste à déterminer depuis combien de temps le patient souffre de cette pathologie. L’élévation des globules rouges remonte-t-elle à l’enfance ? Si c’est le cas, l’affection est probablement congénitale. Bien sûr, il est souvent impossible de déterminer depuis combien de temps l’élévation est présente car il se peut que le taux d’hémoglobine du patient soit testé pour la première fois à l’âge adulte.
L’étape suivante consiste à aborder les antécédents familiaux. Si l’érythrocytose ne touche qu’un seul des parents du patient et environ la moitié de ses frères et sœurs, la maladie est probablement héritée de façon dominante. Si aucun des parents n’est atteint mais que le patient a plusieurs frères et sœurs et qu’environ la moitié des frères et sœurs sont atteints, l’affection est probablement autosomique récessive. Ces informations permettent d’affiner le diagnostic.
En cas d’érythrocytose acquise, je commence par examiner attentivement la fonction pulmonaire. Une maladie pulmonaire est-elle présente ? Le patient est-il fumeur ? Nous mesurons les gaz du sang artériel et la quantité d’oxygène liée à l’hémoglobine. Nous mesurons également la carboxyhémoglobine car il est possible, même pour les non-fumeurs, d’avoir des taux élevés de monoxyde de carbone s’ils ont un garage contaminé par les gaz d’échappement des voitures ou s’ils utilisent des équipements contaminés par le monoxyde de carbone. Une autre forme d’hémoglobine est la méthémoglobine, dans laquelle le fer est à l’état ferrique plutôt qu’à l’état ferreux normal ; la méthémoglobine ne fournit pas d’oxygène aux tissus. La méthémoglobinémie peut être congénitale ou acquise. La carboxyhémoglobine et la méthémoglobine fixent toutes deux l’oxygène de façon si étroite qu’elles sont inutiles en tant que transporteurs d’oxygène. Toutes ces affections sont soit confirmées, soit écartées par l’analyse des gaz du sang artériel. Cependant, la polyglobulie vera peut se développer même chez un fumeur présentant une hypoxie pulmonaire et une carboxyhémoglobinémie. Lorsque le clinicien a un doute, la présence d’une mutation de JAK2 confirme le diagnostic de polyglobulie vera coexistante.
Si je suis en mesure d’exclure une hypoxie artérielle, un taux élevé de monoxyde de carbone et une méthémoglobinémie, je mesure le taux d’érythropoïétine. Ce taux est généralement faible dans la polycythémie vraie et encore plus faible dans la polycythémie primaire familiale et congénitale. Si le taux d’érythropoïétine est élevé, ou s’il est anormalement normal lorsque la concentration d’hémoglobine est élevée, le patient peut avoir une tumeur qui produit de l’érythropoïétine, ou une anomalie dans laquelle l’apport sanguin au tissu rénal est insuffisant et le tissu se met à produire de l’érythropoïétine.
Si le sujet est atteint d’une maladie héréditaire, il est possible que le patient soit né avec une hémoglobine anormale qui lie trop fortement l’oxygène, ou même plus rarement avec de faibles niveaux de 2,3-diphosphoglycérate (DPG) dans les globules rouges résultant d’un trouble congénital de la synthèse du 2,3-DPG. Comme l’hémoglobine libère moins d’oxygène dans les tissus, l’organisme compense le manque d’oxygène en augmentant l’érythropoïèse jusqu’à ce que les tissus reçoivent suffisamment d’oxygène. La phlébotomie est contre-productive chez ces patients, elle entraîne inévitablement une carence en fer et augmente encore le taux d’érythropoïétine. Le test permettant d’identifier les formes congénitales d’érythrocytose est la mesure de la courbe de dissociation hémoglobine-oxygène. Si cette courbe est décalée vers la gauche (P50 faible), le patient présente un mutant de l’hémoglobine à haute affinité pour l’oxygène ; si elle est décalée vers la droite (P50 élevé), le patient présente un mutant de l’hémoglobine à faible affinité pour l’oxygène et la concentration d’hémoglobine peut être diminuée. Si l’instrument permettant de mesurer la courbe de dissociation hémoglobine-oxygène n’est pas disponible, on peut estimer l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène en mesurant la pression partielle d’oxygène, la saturation en oxygène de l’hémoglobine et le pH à partir des gaz du sang veineux, et non des gaz du sang artériel.
Les autres causes d’érythrocytose congénitale avec des taux d’érythropoïétine accrus ou normaux de manière inappropriée sont des troubles héréditaires de la détection de l’hypoxie, dans lesquels une mutation dans la voie inductible par l’hypoxie qui régule la production d’érythropoïétine amène l’organisme à augmenter la production de globules rouges. Les facteurs inductibles par l’hypoxie (HIF ; les 2 isoformes les mieux connues sont HIF-1 et HIF-2) sont des facteurs de transcription maîtres qui régulent de nombreux gènes, dont celui de l’érythropoïétine. Les patients présentant une augmentation des HIFs produisent trop d’érythropoïétine, ce qui entraîne une production excessive de globules rouges. L’augmentation des HIFs peut être causée par des mutations résultant de la perte de fonction des régulateurs négatifs des HIFs. Il en résulte la polyglobulie de Chuvash, causée par une altération du gène von Hippel-Lindau (VHL) ou une mutation de la prolyl hydroxylase. D’autres mutations proviennent d’un gain de fonction de HIF-2a, le principal régulateur de la production d’érythropoïétine.
H&O Maintenant que nous avons la possibilité de mesurer les taux d’érythropoïétine et de rechercher les mutations de JAK2, les médecins doivent-ils toujours mesurer le volume des globules rouges et du plasma ?
JP Je suis d’accord pour dire que la disponibilité du test de mutation de JAK2 permet un diagnostic spécifique de polyglobulie vera chez la plupart des patients de manière rapide et précise. Cependant, comme discuté précédemment, les cas occasionnels de polyglobulie fallacieuse ou de polyglobulie cachée ne peuvent pas être diagnostiqués avec une numération globulaire de routine. La mesure du volume des globules rouges et du plasma n’est pas disponible dans la plupart des centres médicaux aux États-Unis en raison de ce que je considère comme une préoccupation exagérée concernant la radioactivité. Le test nécessite effectivement l’utilisation de chrome radioactif, mais la quantité de rayonnement est très faible – comparable à la radioactivité naturelle à laquelle une personne est exposée lors d’un long vol en avion.
Heureusement, il est plus rapide et plus facile de tester les mutations de JAK2 lorsque les patients présentent des taux élevés de globules rouges. Pratiquement tous les patients atteints de polyglobulie vera – environ 99 % – présentent cette mutation somatique, qui augmente la production de globules rouges et parfois aussi de plaquettes et de neutrophiles.
H&O Y a-t-il des causes de polyglobulie secondaire connues en dehors de la haute altitude, du tabagisme, des maladies cardiaques, des maladies pulmonaires et de la testostérone ?
JP Nous avions l’habitude de penser que l’apnée du sommeil était une cause, ce qui est logique car une personne qui arrête de respirer la nuit produirait plus d’érythropoïétine – du moins en théorie. Cependant, les preuves ne confirment pas cette association. Certains patients développent une polyglobulie après une transplantation rénale, ce que l’on appelle l’érythrocytose post-transplantation. Les patients peuvent présenter des taux élevés de cobalt et de manganèse, ou des tumeurs qui sécrètent de l’érythropoïétine. Certains patients se dopent subrepticement à l’érythropoïétine.
H&O Traitez-vous les symptômes de carence sévère en fer chez les patients phlébotomisés atteints de polyglobulie ?
JP Oui, absolument. Nous avons beaucoup de preuves indiquant qu’ignorer la carence en fer est une mauvaise médecine. L’hémoglobine a besoin de fer, tout comme les muscles, le cerveau et tous les autres tissus. En outre, le fer est essentiel à la dégradation du HIF (le fer est un cofacteur des principaux régulateurs négatifs du HIF, c’est-à-dire les prolyl hydroxylases), et la carence en fer augmente donc encore la production d’érythropoïétine et l’érythropoïèse. Si une personne souffrant d’hypertension pulmonaire et d’un excès de globules rouges dans un environnement de haute altitude (mal chronique des montagnes) est traitée par phlébotomie, nous avons créé une carence en fer et aggravé l’hypertension pulmonaire. Je crois que le fait de toujours utiliser la phlébotomie pour traiter toutes les formes de polyglobulie est malavisé et peut même être nuisible. Cela peut améliorer les résultats des tests de laboratoire, comme le taux d’hémoglobine, ce qui nous fait nous sentir mieux en tant que médecins, mais est mauvais pour les patients. Si une carence en fer symptomatique se développe chez un patient à la suite d’une phlébotomie, nous pouvons y remédier avec un court traitement de supplémentation en fer par voie orale, et le patient constatera généralement une diminution immédiate de sa fatigue et une amélioration de sa qualité de vie. Je préfère généralement normaliser le nombre de cellules sanguines dans la polycythémie vraie avec de l’hydroxyurée ou un autre traitement. Les deux autres options actuellement disponibles sont l’interféron pégylé et le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK2 (Jakafi, Incyte). Il n’existe pas de thérapie éprouvée pour les troubles congénitaux de la détection de l’hypoxie ou de l’affinité élevée de l’hémoglobine pour l’oxygène.
H&O Pourriez-vous expliquer les mécanismes de la polyglobulie tchouvache et ce qu’elle nous a appris sur l’érythropoïèse ?
JP Ce syndrome a été décrit pour la première fois chez des personnes d’origine asiatique vivant dans une région européenne de la Russie, la République socialiste soviétique autonome tchouvache ; cependant, il est présent dans le monde entier, avec une autre zone d’endémicité sur l’île italienne d’Ischia. La polyglobulie tchouvache est causée par une mutation germinale du gène VHL qui est héritée de manière autosomique récessive des deux parents. Ce trouble de la détection de l’hypoxie, le premier à être décrit, résulte d’une mutation de perte de fonction dans un régulateur négatif des HIFs, le gène VHL. Les HIFs ont 2 sous-unités ; soit HIF-1a ou HIF-2a se combine avec HIF-b pour former un dimère HIF-1 ou HIF-2. Seuls les dimères HIF intacts ont une fonction. En présence d’oxygène, les sous-unités de HIF-a subissent une hydroxylation prolylique par la prolyl hydroxylase ; pour fonctionner, cette enzyme nécessite la présence de fer et est inhibée par le cobalt et le manganèse. L’hydroxylation de la proline des sous-unités de HIF-a modifie la configuration de ces protéines, qui se lient alors à la protéine de von Hippel-Lindau, ce qui entraîne leur ubiquitination et leur dégradation protéasomique rapide. Ainsi, les personnes atteintes de polyglobulie de Tchouvach ont un défaut congénital conduisant à des niveaux élevés de HIF et donc à la production de quantités excessives d’érythropoïétine.
Intrigamment, d’autres mutations de VHL provoquent un syndrome de prédisposition aux tumeurs, alors que la mutation de VHL de Tchouvach provoque une polyglobulie congénitale, mais pas de tumeurs. Cette mutation entraîne non seulement un niveau très élevé de HIF et une augmentation de l’érythropoïétine (érythrocytose secondaire), mais aussi une hypersensibilité des progéniteurs érythroïdes à l’érythropoïétine, une caractéristique de la polyglobulie primaire. La morbidité et la mortalité de la polyglobulie tchouvache résultent principalement d’une augmentation de la survenue de thromboses qui ne sont pas soulagées et sont même augmentées par la phlébotomie ; cependant, la cause n’est pas l’hématocrite élevé mais un excès de HIF, qui dérégule les gènes de la voie thrombotique (protéine S, facteur tissulaire, thrombospondine 1, et probablement d’autres).
Au moins 2 autres troubles en plus de la polyglobulie tchouvache sont des troubles congénitaux de la détection de l’hypoxie-causés par une mutation de HIF-2a (codé par le gène EPAS1). Les mêmes défauts moléculaires et physiopathologiques associés à la mutation héréditaire EGLN1 (codant pour la prolyl hydroxylase 2) peuvent également être acquis à la suite d’un empoisonnement au cobalt et au manganèse, ainsi que d’une carence en fer. Ces conditions bloquent l’activité de la prolyl hydroxylase et augmentent les HIF.
Déclaration
Le Dr Prchal n’a aucun conflit à déclarer.
Lectures suggérées
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