Définir les limites insaisissables de l'infection chronique active par le virus d'Epstein-Barr| Haematologica

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) infecte plus de 90% des personnes au début de l’âge adulte. Alors que l’infection par l’EBV pendant l’enfance a tendance à être asymptomatique, les adolescents et les jeunes adultes développent souvent une mononucléose infectieuse (MI). À de rares exceptions près, la MI se résorbe généralement spontanément. L’EBV est également impliqué dans le développement de plusieurs tumeurs malignes hématolymphoïdes dérivées des cellules B, T et NK (natural killer), notamment le lymphome de Burkitt, le lymphome de Hodgkin classique, le lymphome extranodal à cellules NK/T, de type nasal (ENKTL), et les troubles lymphoprolifératifs associés à l’immunodéficience (LPD).51

Principalement en raison de leur rareté, les LPD systémiques à cellules T et à cellules NK de l’EBV ne sont pas complètement compris. Les critères permettant de séparer les groupes de risque clinique au moment du diagnostic sont confondus par plusieurs facteurs importants : 1) des caractéristiques histopathologiques et immunophénotypiques non spécifiques qui se chevauchent avec des conditions infectieuses et inflammatoires ainsi qu’avec d’autres LPD T et NK ; 2) l’absence de marqueurs permettant de prédire de manière fiable le comportement clinique qui va de proliférations autolimitatives à des proliférations rapidement fatales ; 3) la clonalité moléculaire, bien que souvent détectée, n’est pas nécessairement indicative de malignité ; et 4) une association incohérente avec la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH), dont la présence met souvent la vie en danger.11631 De grandes cohortes de patients bien annotées cliniquement offrent une formidable opportunité d’étudier les sous-types rares de proliférations des cellules T et NK de l’EBV, de définir des critères de diagnostic et de pronostic, et d’explorer les frontières de la maladie. A cette fin, l’article de Kawamoto et al. dans ce numéro d’Haematologica traite d’un type rare de prolifération des cellules T et NK de l’EBV chez les patients adultes présentant des caractéristiques similaires à celles de l’EBV actif chronique (CAEBV à début adulte).12

L’EBV actif chronique est caractérisé par des proliférations des cellules T ou NK de l’EBV et comprend des formes systémiques ainsi que cutanées. Le CAEBV systémique se présente avec de la fièvre, une lymphadénopathie et une splénomégalie, et se développe typiquement chez les patients immunocompétents après une infection EBV primaire. La phase initiale ressemble à une maladie de type IM. Ces proliférations lymphoïdes peuvent être polyclonales, oligoclonales ou monoclonales, et ont une propension à évoluer vers un lymphome EBV systémique à cellules T ou NK. Le CAEBV survient le plus souvent chez des enfants et des adolescents sans antécédents d’immunodéficience ou d’auto-immunité. L’évolution clinique et le pronostic du CAEBV sont très variables : alors que certains patients présentent une évolution prolongée de la maladie, d’autres connaissent une forme fulminante de la maladie accompagnée d’une HLH.10831

Les EBV chroniques actifs de type cellules T et NK ont une forte prédisposition ethnique et sont les plus fréquents en Asie de l’Est et dans les populations indigènes d’Amérique centrale et d’Amérique du Sud1161. Il est rare dans les populations occidentales et africaines.131 L’étiologie du CAEBV est inconnue, bien que l’on pense que la susceptibilité résulte d’une activité défectueuse des cellules T cytotoxiques ou des cellules NK contre les cellules infectées par l’EBV. En plus d’une réponse immunitaire défectueuse de l’hôte, la charge virale de l’EBV est un facteur clé qui a un impact sur la gravité de la maladie.21 De rares cas de CAEBV avec des proliférations de cellules B de l’EBV ont également été rapportés en Asie et aux États-Unis.132 Bien que le CAEBV affecte généralement les enfants et les adolescents, de rares cas de CAEBV à début adulte ont été rapportés ; ceux-ci sont associés à un plus mauvais pronostic.21

Kawamoto et al. décrivent une cohorte de 54 patients atteints de CAEBV à l’âge adulte (défini comme un début >15 ans).12 Pour la comparaison, ils ont utilisé des groupes de contrôle de patients comprenant des CAEBV à l’âge pédiatrique (n=75), et des ENKTL de type nasal (n=37) et non nasal (n=45). Les critères diagnostiques du CAEBV tels que définis dans la classification récemment révisée de l’Organisation mondiale de la santé comprennent des symptômes persistants de type IM pendant plus de trois mois, une augmentation de l’ADN de l’EBV (>10 copies/mg) dans le sang périphérique, des preuves histologiques de la maladie des organes, et de l’ARN de l’EBV ou de la protéine virale dans les tissus affectés.1 Tous les patients de l’étude de Kawamoto et al. répondaient à ces critères. Les patients présentant une immunodéficience antérieure, notamment une infection par le VIH, ont été rigoureusement exclus. Cette cohorte se caractérise par un âge médian d’apparition de 39 ans (fourchette de 16 à 86 ans) et une période de plus d’un an entre l’apparition estimée et le diagnostic. En outre, il y avait une distribution bimodale de l’âge pour le CAEBV à début adulte, une constatation qui n’avait pas été appréciée auparavant.

Les infiltrats lymphoïdes EBV du CAEBV manquent le plus souvent de caractéristiques atypiques et peuvent mimer des conditions inflammatoires ou infectieuses non spécifiques. En tant que tel, un fort indice de suspicion est nécessaire pour effectuer des tests appropriés pour l’ADN de l’EBV dans le sang périphérique et l’ARN de l’EBV (hybridation in situ pour l’EBER) dans les tissus affectés pour établir un diagnostic. Les patients atteints de CAEBV à cellules T présentent généralement des titres élevés d’anticorps IgG contre l’antigène de la capside virale de l’EBV et l’antigène précoce, et leur pronostic est moins bon que celui des patients atteints de CAEBV à cellules NK.31 Dans l’étude de Kawamoto et al.12, la charge virale de l’ADN de l’EBV a été mesurée dans le sang périphérique ainsi que dans les tissus par hybridation in situ pour l’ARN EBER. La lymphadénopathie était plus fréquente chez les patients atteints du CAEBV à cellules T, tandis que l’atteinte cutanée était plus fréquente dans le cas du CAEBV à cellules NK. Il n’y avait pas de différences significatives dans l’issue entre les cas à cellules T et à cellules NK parmi les patients atteints de CAEBV à l’âge adulte. Lorsque les patients âgés de plus de 50 ans ont été analysés séparément, aucune différence significative n’a été constatée par rapport à l’ensemble des cas de CAEBV à début adulte.

Le CAEBV cutané comprend le trouble lymphoprolifératif de type hydroa vacciniforme (HV-LPD), qui survient généralement chez les enfants. Il s’agit le plus souvent d’une prolifération de cellules T CD8 cytotoxiques, bien que les CD4, CD56 et CD30 soient positifs dans des sous-ensembles de cas. L’évolution clinique est variable, et la gravité peut dépendre de la photosensibilité.1614921 Le diagnostic pathologique peut être faussé par l’absence de caractéristiques histologiques distinctives. La corrélation clinique et le dépistage de l’EBV sont primordiaux pour établir le diagnostic. L’allergie grave aux piqûres de moustiques est une prolifération des cellules NK qui se traduit par des symptômes locaux et systémiques après une piqûre de moustique. Les caractéristiques immunophénotypiques, en particulier l’expression de CD30 dans un sous-ensemble, peuvent chevaucher les caractéristiques de la papulose lymphomatoïde.17921 Il est important de reconnaître et de diagnostiquer rapidement cette maladie, car les patients souffrant d’une allergie sévère aux piqûres de moustiques peuvent évoluer vers un CAEBV systémique de type cellules NK, une leucémie agressive à cellules NK ou un ENKTL.17 En comparaison avec le CAEBV d’apparition pédiatrique, la cohorte d’adultes analysée par Kawamoto et al. présentait une fréquence significativement plus faible de fièvre et une plus grande fréquence de lésions cutanées, y compris la LPD HV et l’allergie sévère aux piqûres de moustiques.12

Distinguer le CAEBV des proliférations plus agressives des cellules T et NK de l’EBV peut être difficile, en particulier compte tenu de la propension du CAEBV à évoluer vers une LPD plus agressive. Il est cependant important de reconnaître et de diagnostiquer avec précision les LPD dans ce continuum car une intervention précoce peut offrir la seule solution pour les patients évoluant vers une maladie fulminante. Par conséquent, il est urgent de définir la frontière entre le CAEBV et les LPD T et NK plus agressifs de l’EBV, et de développer des directives pour la gestion de ces patients. Dans l’étude de Kawamoto et al., bien qu’aucun marqueur spécifique de la gravité ou de la progression de la maladie n’ait été identifié, la thrombocytopénie (plaquettes <100×10/L), un titre EBNA élevé (≥40) et une HLH au moment du diagnostic initial étaient associés à un plus mauvais résultat clinique global. La HLH a été diagnostiquée en utilisant les directives HLH 2004 et était plus fréquente (46%) dans les moelles osseuses de CAEBV à l’âge adulte. Plus important encore, la transplantation de cellules souches allogéniques s’est avérée être le choix de traitement le plus efficace pour prolonger la survie globale12.

L’étude de Kawamoto et al.12 est particulièrement intéressante car elle compare la survie globale des patients atteints de CAEBV de type pédiatrique et adulte avec ENKTL nasal et non nasal. Le CAEBV à l’âge adulte a montré une survie globale plus faible que le CAEBV à l’âge pédiatrique et l’ENKTL. En fait, le CAEBV à l’âge adulte avait une survie globale comparable à celle de l’ENKTL non nasal, qui est généralement plus agressif que son homologue nasal.

Dans le groupe d’âge pédiatrique, le lymphome systémique à cellules T EBV de l’enfance, un lymphome à cellules T CD8 de novo avec une évolution clinique agressive, doit être séparé du CAEBV831. Une caractéristique clé qui aide à distinguer le CAEBV du lymphome systémique EBV à cellules T de l’enfance est que les cellules T du CAEBV sont principalement CD4 et moins fréquemment d’origine CD8 cytotoxique. En outre, le CAEBV peut présenter un chevauchement clinique et histologique avec la leucémie agressive à cellules NK et l’ENKTL. L’âge d’apparition, ainsi que les différences immunophénotypiques aident au diagnostic : sCD3, CD56, CD8 et/ou CD4 dans le lymphome systémique à cellules T EBV de l’enfance ; sCD3, cCD3, CD16, CD56, CD8 dans la leucémie agressive à cellules NK ; et CD2, CD5, CD56, cCD3, EBER dans l’ENKTL. La présence de clonalité de cellules T dans les lymphomes T systémiques à EBV peut aider à distinguer cette entité de la leucémie agressive à cellules NK, qui ne comporte pas de clones de cellules T. Les marqueurs associés à la différenciation des cellules NK, tels que le CD16, peuvent également être utiles, car le CD16 est positif dans 75 % des leucémies NK agressives mais généralement absent dans les ENKTL. Récemment, des mutations somatiques récurrentes, y compris DDX3X, STAT3, STAT5B, JAK3 et TP53, ont été identifiées dans les ENKTL.2018 Les profils mutationnels dans d’autres sous-types de LPD EBV à cellules T et NK seront nécessaires pour traduire ces découvertes à des fins de diagnostic. On espère que des cohortes cliniquement bien annotées, telles que celle décrite par Kawamoto et al, seront utilisées pour définir les profils moléculaires dans les études futures.

En résumé, Kawamoto et al. présentent une caractérisation complète d’un trouble lymphoprolifératif rare à cellules T et NK EBV qui se produit principalement chez les adultes et présente des caractéristiques du CAEBV12. Comme c’est le cas pour les maladies rares, il peut être difficile d’établir des critères de diagnostic et une classification précis, à moins qu’un nombre suffisant de patients ne soit disponible pour l’étude. En fournissant une cohorte relativement importante de patients avec une annotation clinique détaillée, cet article permet d’étendre les connaissances dans ce domaine, et soulève la possibilité que le CAEBV de l’adulte puisse être parmi les plus agressifs des LPD des cellules T et NK de l’EBV. Il reste à voir si la caractérisation moléculaire future du CAEBV de l’adulte est susceptible d’offrir des perspectives qui permettront un diagnostic précis et précoce et conduiront à de meilleurs résultats pour ces patients.

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Guinguette Marais Poitevin

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