30.4 Aminoglucósidos
Los antibióticos aminoglucósidos, que son algunos de los antibióticos más antiguos y son miembros de las «Cuatro Grandes» clases de antibióticos (β-lactámicos, tetraciclinas macrólidos y aminoglucósidos), han demostrado ser una parte inestimable de nuestro armamento antimicrobiano desde su introducción en la práctica hace más de 60 años.
A pesar de su toxicidad inherente, los aminoglucósidos siguen siendo un valioso componente del arsenal de antibióticos. La nefrotoxicidad, la ototoxicidad y la neurotoxicidad son los principales efectos adversos de los aminoglucósidos.
Todos los aminoglucósidos causan nefrotoxicidad, neurotoxicidad y ototoxicidad, prolongando los efectos de los bloqueadores neuromusculares. Los aminoglucósidos pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada.
En general, los aminoglucósidos son activos en un amplio espectro de organismos aerobios Gram-negativos y Gram-positivos, así como micobacterias. Cabe destacar que las bacterias anaerobias son intrínsecamente resistentes a los aminoglucósidos.
En comparación con otras clases de antibióticos, los aminoglucósidos demuestran una relativa estabilidad frente al desarrollo de resistencias.
A pesar de la introducción de agentes antimicrobianos más nuevos y menos tóxicos, los aminoglucósidos siguen desempeñando un papel útil en el tratamiento de las infecciones graves por enterococos, micobacterias y bacilos Gram negativos.
Fig. 30.30. Aminociclitoles-estreptamina, 2-deoxistroptamina, estreptidina y los aminoazúcares D-glucosamina y kanosamina.
Fig. 30.31. Antibióticos aminoglucósidos estreptomicina, neomicina y paromomicina.
Fig. 30.32. Antibióticos aminoglucósidos gentamicina, kanamicina, amikacina, netilmicina y tobramicina.
De ellos, la gentamicina y la tobramicina son los más prescritos.
La estreptomicina (30.4.1) fue el primero de la clase de antibióticos aminoglucósidos en ser descubierto, y fue el primer remedio antibiótico para la tuberculosis. La estreptomicina es un fármaco de amplio espectro que es eficaz tanto contra las bacterias Gram-positivas como contra las Gram-negativas y que ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de un gran número de enfermedades infecciosas. Sin embargo, su principal uso sigue siendo como fármaco antituberculoso.
La estreptomicina se obtiene de la actinobacteria Streptomyces griseus en un medio que contiene glucosa como fuente de carbono, harina de soja como fuente de nitrógeno y varias sales inorgánicas (NaCl, K2HPO4, CaCl2, FeSO4).
Los antibióticos aminoglucósidos estrechamente relacionados son la neomicina (30.4.2), que se prepara por fermentación de actinomicetos Streptomyces marinensis, y la paromomicina (30.4.3), que se prepara por fermentación de diversas cepas de Streptomyces como S. rimosus.
La neomicina consiste en una mezcla de dos isómeros, la neomicina B (30.4.2) y la neomicina C, junto con pequeñas cantidades de un producto de degradación, la neomicina A. La neomicina es eficaz contra la mayoría de los organismos Gram negativos, excepto P. aeruginosa y las bacterias anaerobias. Se utiliza principalmente en formulaciones tópicas para la prevención y el tratamiento de infecciones superficiales de la piel, el oído y los ojos, así como en soluciones para instilaciones urinarias (catéteres) y en soluciones de irrigación peritoneal en cirugía abdominal.
La paromomicina (30.4.3) es un antibiótico aminoglucósido de amplio espectro relativamente nuevo que es activo frente a bacterias Gram-negativas y muchas Gram-positivas, así como algunos protozoos y cestodos. La paromomicina oral se utiliza para tratar la giardiasis, la amebiasis y la criptosporidiosis. La paromomicina tópica se utiliza actualmente para tratar la leishmaniosis visceral.
La fermentación por Micromonospora purpurea o Micromonospora echinospora en un caldo que contiene almidón como fuente de carbono, harina de soja como fuente de nitrógeno y sales inorgánicas, como K2HPO4, CaCO3, FeSO4 y CoCl2, produce una mezcla compleja -una familia de antibióticos llamada gentamicina- que está compuesta por una mezcla de componentes y fracciones relacionadas. Tres componentes principales son la gentamicina C1 (30.4.4) (véase la Fig. 30.32.), la gentamicina C1a y la gentamicina C2, que constituyen aproximadamente el 80% de la gentamicina y se ha descubierto que tienen la mayor actividad antibacteriana.
La gentamicina se descubrió en 1963 y se utiliza ampliamente en aplicaciones medicinales para tratar los trastornos infecciosos generados por K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Citrobacter, Enterobacteriaceae, especies de Pseudomonas y enfermedades infecciosas de Staphylococcus. Según las indicaciones etiquetadas por la FDA, la gentamicina está destinada al tratamiento de la pielonefritis; apendicitis; fibrosis quística; diverticulitis; régimen complementario para la neutropenia febril; infección genital femenina; infección uterina; infección postnatal; enterocolitis necrotizante en el feto o el recién nacido; osteomielitis; enfermedad inflamatoria pélvica; peste; gonorrea; tularemia; profilaxis de la infección postcolecistectomía, de la biopsia transrectal de próstata y de la infección posttimpanostomía; otitis externa maligna; y por vía intratímpica o transtímpica para la enfermedad de Meniere.
La kanamicina es una mezcla de tres componentes principales: kanamicina A (30.4.5) (ver Fig. 30.32.), B y C. La kanamicina A es el componente principal de la kanamicina.
La kanamicina se produce por fermentación del Streptomyces kanamyceticus y tiene el mismo modo de acción que la estreptomicina. La kanamicina está indicada en el tratamiento a corto plazo de infecciones graves causadas por E. coli, especies de Proteus, E. aerogenes, K. pneumoniae, S. marcescens y especies de Acinetobacter. La kanamicina también tiene el potencial de inducir toxicidad auditiva, y a veces vestibular, toxicidad renal y bloqueo neuromuscular.
La amikacina (30.4.6)-1-N-kanamicina A (véase la Fig. 30.32.) es el primer aminoglucósido semisintético derivado de la kanamicina A. Muestra índices de eficacia clínica similares a los de la gentamicina y su potencial de nefrotoxicidad y ototoxicidad es cercano al de otros aminoglucósidos. Pero el potencial de toxicidad coclear justifica la atención. Además, la combinación de los costes del fármaco y la toxicidad son las razones por las que la amikacina no se ha utilizado de forma generalizada en la clínica.
La netilmicina (30.4.7) (véase la Fig. 30.32.) es también un aminoglucósido semisintético derivado de la sisomicina mediante 1-N-etilación. Es activa contra la mayoría de las bacterias Gram negativas y algunas Gram positivas, incluidas muchas cepas resistentes a la gentamicina. La netilmicina ha demostrado su eficacia en las infecciones por bacterias Gram negativas del tracto urinario, la piel y su estructura, y el tracto respiratorio inferior, así como en las infecciones intraabdominales, la septicemia y otras infecciones diversas. Se ha propuesto su uso en infecciones sanguíneas causadas por diferentes bacterias, pero no se ha demostrado que la netilmicina tenga ventajas significativas sobre otros aminoglucósidos y es más cara. Por tanto, su valor potencial es limitado. Además, este fármaco tiene el potencial de causar problemas renales, daños nerviosos o pérdida permanente de la audición, incluso a las dosis habituales.
La tobramicina (30.4.8) (véase la Fig. 30.32.) es otro aminoglucósido que, en comparación con la gentamicina, tiene un espectro de actividad similar frente a las bacterias Gram negativas, pero una mayor actividad frente a las especies de Pseudomonas y es menos probable que cause nefrotoxicidad. La tobramicina es un producto de la fermentación del actinomiceto Streptomyces tenebrarius. Los caldos de fermentación suelen consistir en medios de cultivo celular, de una matriz de muestra muy compleja que incluye número de sales inorgánicas.
Tobramicina es el aminoglucósido de elección para el tratamiento de infecciones confirmadas de especies de Pseudomonas e infecciones mixtas, incluyendo P. aeruginosa con otros organismos. Asimismo, la tobramicina se prefiere para el tratamiento inicial de urgencia de los pacientes que padecen o corren el riesgo de padecer infecciones graves relacionadas con P. aeruginosa. En la actualidad, la tobramicina es el único antibiótico aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística con formulación de tobramicina para administración en aerosol (solución para inhalación o polvo para inhalación).
Los aminoglucósidos son antibióticos muy potentes que ejercen sus efectos sobre las células bacterianas interfiriendo en el proceso de traducción, lo que conduce a una síntesis proteica aberrante que suele provocar la muerte de la célula.
La capacidad bactericida de los aminoglucósidos no se ha explicado completamente. Pero se sabe que el fármaco se adhiere a la pared de la célula bacteriana y se introduce en ella a través de los poros de la membrana celular. Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen al sitio aminoacílico del ARN ribosómico 16S dentro de la subunidad ribosómica 30S, lo que provoca una lectura errónea del código genético y la inhibición de la translocación.