Las hormonas sexuales no sólo influyen en el fenotipo femenino o masculino, sino que también contribuyen sustancialmente al desarrollo y la regulación de numerosos procesos fisiológicos dentro del cuerpo humano. Gracias a los esfuerzos de investigación en todo el mundo, el conocimiento de los patrones de distribución celular de los diferentes receptores de hormonas esteroides está aumentando constantemente. Por lo tanto, hoy en día se comprenden mejor las complejas conexiones entre las hormonas sexuales y el desarrollo de los órganos. Las hormonas sexuales no sólo intervienen en el desarrollo y la función de los órganos sexuales, sino que también tienen una gran influencia en la estructura y la función neuronal o pulmonar . Este conocimiento contribuye al concepto de dimorfismos de género en el contexto del desarrollo fisiológico embrionario e infantil, en lo que respecta a las diferencias sexuales neurológicas y psiquiátricas, así como al desarrollo de patologías, siendo de gran importancia para el cuidado óptimo del paciente .
A través de sus respectivos receptores, las hormonas sexuales influyen en la función y la actividad de las células inmunitarias dando forma a las diferencias interindividuales en la defensa contra las enfermedades y en la formación de alergias y trastornos autoinmunes en los pacientes.
Alergia hormonal – Una paradoja de la naturaleza
Además del impacto fundamental de las hormonas sexuales en el cuerpo humano, las hormonas esteroideas pueden desencadenar lo que todavía es una enfermedad raramente diagnosticada, que es la alergia hormonal. Durante casi un siglo, diferentes grupos de investigación de todo el mundo han documentado una conexión entre las molestias relacionadas con el ciclo menstrual en las mujeres y la hipersensibilidad mediada inmunológicamente a las hormonas sexuales. La urticaria dependiente del ciclo menstrual y las reacciones de hipersensibilidad a las hormonas sexuales se registraron por primera vez en 1921. En este primer estudio de caso publicado, se inyectó por vía intravenosa el suero de una paciente autóloga recogido antes de la menstruación, confirmando su papel como desencadenante de las reacciones cutáneas observadas. Después de este primer informe publicado, siguieron otras evaluaciones científicas y pronto se acuñó el término «alergia hormonal». Además, hasta la fecha, la prueba cutánea con suero autólogo se realiza como prueba de detección de autoanticuerpos en el programa de diagnóstico ampliado de pacientes con urticaria crónica espontánea. Además, se sugirió que se incluyeran preguntas relativas a la asociación entre el ciclo menstrual y la urticaria crónica para obtener una historia clínica detallada como primer paso del diagnóstico de la urticaria.
En 2004, un estudio señaló la relación entre el síndrome premenstrual (SPM), con o sin síntomas cutáneos concurrentes como prurito vulvar, hiperpigmentación o acné vulgar, y la sensibilización frente a estrógenos y/o progesterona diagnosticada mediante pruebas intradérmicas por primera vez. Se observaron reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato o de tipo retardado en los 20 pacientes incluidos con los síntomas clínicos descritos anteriormente . Diez controles sanos no revelaron ninguna reacción de hipersensibilidad tras la prueba intradérmica con hormonas sexuales.
Poco después, otro estudio comparó los niveles de anticuerpos específicos de estrógeno o progesterona en muestras de sangre de pacientes con dolencias relacionadas con el ciclo menstrual, como asma, migraña o dolores articulares, con los niveles de anticuerpos medidos en un grupo de control sano . Se determinaron niveles más altos de anticuerpos IgG, IgM e IgE específicos de estrógeno y progesterona en la cohorte de pacientes con trastornos dependientes del ciclo menstrual. En relación con este estudio, hay que tener en cuenta un posible papel mecánico de la respuesta de anticuerpos policlonales con varios isotipos de inmunoglobulina, como se observa también en otros trastornos autoinmunes. Por lo tanto, también los anticuerpos citotóxicos y/o la activación de células efectoras podrían desencadenar reacciones adversas.
Otros estudios informaron de una correlación entre la pérdida habitual del embarazo idiopático y las reacciones de hipersensibilidad local a las hormonas sexuales diagnosticadas por reacciones cutáneas intradérmicas positivas hacia el estrógeno y la progesterona . La reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato se evaluó en un estudio que reveló que más del 50% de las pacientes tenían una reacción positiva en la prueba cutánea a los 20 minutos. Ambos estudios evaluaron las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado contra los estrógenos o la progesterona a las 24 h, con pruebas positivas en aproximadamente el 70% de las pacientes de la cohorte con abortos repetidos durante el embarazo temprano (Tabla 1) . En ambos estudios, un pequeño subgrupo del 15% de las pacientes no mostró ninguna reactividad cutánea a las hormonas esteroideas probadas. Resulta interesante que otros desencadenantes autoinmunes, como los anticuerpos citotóxicos, los antígenos leucocitarios humanos no adecuados, la función y la distribución de las células asesinas naturales (NK) desviadas, se hayan notificado previamente para los abortos espontáneos habituales . Además, los pacientes con dermatitis mediada por estrógenos también presentan niveles alterados de otras hormonas sexuales. Un estudio informó de que los niveles de testosterona y de la hormona luteinizante eran significativamente mayores en 14 pacientes sensibilizados a los estrógenos en comparación con el grupo de control sano, mientras que los niveles de progesterona eran significativamente menores . A pesar de esta correlación entre el aborto espontáneo y la hipersensibilidad hormonal, las pruebas de alergia a las hormonas no se incluyen en las recomendaciones de las directrices actuales para el seguimiento sistemático de las pacientes con pérdidas recurrentes de embarazo .
Presentación clínica de la alergia hormonal
Como se ha señalado anteriormente, existe una relación entre los síntomas cíclicos como el SPM, el asma dependiente del ciclo menstrual, los dolores de cabeza y los dolores articulares, así como los abortos recurrentes y la alergia a las hormonas esteroideas. Sin embargo, la hipersensibilidad a las hormonas sexuales esteroideas también puede asociarse a otras manifestaciones clínicas como la dermatitis, la dismenorrea, la rinitis, el prurito y el eritema multiforme bulloso. Además, se han descrito trastornos psicológicos. Se ha discutido la sensibilización contra las hormonas sexuales como posible causa de hiperémesis gravídica, infertilidad y partos prematuros.
Durante décadas se ha aceptado que la piel es el órgano principalmente afectado, siendo los principales diagnósticos de las afecciones cutáneas por hormonas sexuales la dermatitis por estrógenos o progesterona. Las posibles manifestaciones dérmicas van desde el prurito, la urticaria, el eczema, la dermatosis papilo-vesicular o vesiculobulosa, el eritema multiforme, el hirsutismo con o sin acné e hiperpigmentación, la púrpura y las petequias hasta la estomatitis . De acuerdo con esta gran variedad de síntomas diferentes, una reciente revisión de los datos científicos disponibles en la actualidad sobre la dermatitis autoinmune por progesterona se centró en el amplio espectro de presentación clínica de la enfermedad (Fig. 1) y casi la mitad de los pacientes evaluados mostraron una afectación generalizada de tres o más zonas del cuerpo . Basándose en la diversidad de los síntomas, parece lógica la conclusión de los autores sobre los diferentes mecanismos fisiopatológicos posibles, que deberán ser confirmados y definidos por futuros esfuerzos de investigación en el campo.
Frecuencia de las diferentes manifestaciones clínicas de la dermatitis autoinmune por progesterona. La dermatitis por progesterona es una enfermedad rara con un amplio espectro de síntomas desencadenados por reacciones de hipersensibilidad a la hormona esteroidea endógena o exógena. Basándose en la literatura disponible sobre la presentación clínica, un reciente artículo de revisión resumió la variedad de síntomas cutáneos (a) así como las manifestaciones de la enfermedad asociadas durante cada brote, incluyendo los síntomas extracutáneos (b) observados en 89 pacientes con dermatitis por progesterona . El porcentaje de pacientes con cada presentación clínica descrita por Nguyen y sus colegas se indica entre paréntesis
En casos graves, las alergias a las hormonas sexuales pueden incluso provocar anafilaxia, una reacción alérgica potencialmente mortal de rápida aparición . Los estudios de casos mostraron que los pacientes sufren reacciones anafilácticas inexplicables durante años antes de que se les diagnostique adecuadamente la alergia a las hormonas sexuales.
De interés, la aparición de las molestias asociadas a las hormonas no se asocia únicamente con la menarquia y las fluctuaciones hormonales mensuales posteriores. El desarrollo de hipersensibilidad hormonal también se ha relacionado con el embarazo, la ingesta de estrógenos o progesterona exógena, las píldoras anticonceptivas orales y los procedimientos de fertilización in vitro. Una vez más, estas diferentes posibilidades de aparición y progresión de la enfermedad apuntan hacia múltiples causas posibles, como la administración de hormonas exógenas, el aumento de los niveles de hormonas durante el embarazo o la sensibilidad cruzada a las hormonas.
Causas potenciales de la alergia a las hormonas
Hasta la fecha no se han dilucidado los mecanismos fisiopatológicos exactos que conducen al desarrollo de las alergias a las hormonas. Sin embargo, en la literatura científica se han descrito mecanismos similares a los asociados con las alergias a los medicamentos, es decir, la respuesta inmunológica a los compuestos de los medicamentos. Por lo tanto, el papel fisiopatológico de los anticuerpos IgE, las células T, las células dendríticas y las respuestas anormales de las citocinas o las células NK es actualmente objeto de debate. Dependiendo del mecanismo subyacente, los cuadros clínicos resultantes pueden variar. Parece lógico sospechar que un proceso mediado por IgE es la causa de una reacción urticarial de aparición rápida. Por otro lado, las reacciones eczematosas podrían indicar que las células T son las principales células efectoras.
La causa de la hipersensibilidad a las hormonas esteroideas sigue sin estar clara hasta la fecha. La ingesta de xenoestrógenos y disruptores endocrinos como el valerato de estradiol, la atrazina y el bisfenol A, así como el uso de anticonceptivos orales, han sido discutidos como potenciales desencadenantes de la enfermedad. En consecuencia, la tasa de medicación con hormonas sexuales exógenas en el historial médico de los pacientes con alergia a las hormonas sexuales es elevada y los mecanismos inmunológicos, como la captación de hormonas exógenas por parte de las células presentadoras de antígenos y la posterior activación de las células T, podrían desempeñar un papel. La hipersensibilidad a los anticonceptivos orales es una entidad conocida y se describió por primera vez hace décadas. Además, el potencial de los parches transdérmicos de estrógeno para desencadenar reacciones alérgicas locales está bien documentado.
En un modelo experimental de hipersensibilidad hormonal en ratas se utilizó el estrógeno sintético valerato de estradiol como disruptor endocrino y la administración de valerato de estradiol a las ratas provocó abortos recurrentes . Parece que la vía de administración del valerato de estradiol influye en su eficacia como disruptor endocrino. Cuando el valerato de estradiol se absorbe a través de la piel, la presentación asociada a las células inmunocompetentes parece aumentar su potencial como disruptor endocrino . El tratamiento de personas transexuales con altas dosis de hormonas sexuales administradas frecuentemente por vía transdérmica y no indicadas en la etiqueta podría suponer un riesgo de desarrollo de hipersensibilidades hormonales, aunque no se han notificado quejas alérgicas como posibles efectos secundarios de estos tratamientos . Además, las reacciones cruzadas a otras hormonas esteroides como la hidrocortisona están siendo discutidas como posibles desencadenantes de la alergia hormonal.
Diagnóstico y opciones de tratamiento para la hipersensibilidad a las hormonas esteroides
Los síntomas asociados a las alergias hormonales son graves y el impacto de la pérdida recurrente del embarazo en la salud psicológica y física es grande. Por lo tanto, ofrecer un concepto de diagnóstico adecuado y posibles opciones terapéuticas es esencial para la atención adecuada del paciente. Debido a la falta de pruebas de laboratorio validadas, la historia detallada de las pacientes y la correlación oportuna de los síntomas con las fluctuaciones hormonales cíclicas siguen desempeñando un papel importante. Otra parte importante del diagnóstico final es la prueba intradérmica con 0,02 mg de las posibles hormonas desencadenantes durante la fase lútea del ciclo menstrual. La aplicación intradérmica simultánea de sólo las sustancias portadoras proporciona un control fiable. La lectura de los resultados tiene lugar después de 20 min, 24 h, 48 h y 7 días.
Diferentes estrategias de tratamiento con una evaluación exhaustiva de los beneficios frente a los efectos secundarios pueden considerarse después de haber realizado un diagnóstico adecuado. Estos enfoques terapéuticos incluyen los corticosteroides sistémicos, el estrógeno conjugado, el antiestrógeno Tamoxifeno y los anticonceptivos orales, como resumen Nguyen y sus colegas . La medicación reduce los síntomas pero no es curativa para la enfermedad. Las únicas opciones de tratamiento causal disponibles hasta la fecha son diferentes protocolos de desensibilización, que deben seleccionarse cuidadosamente en función de la necesidad clínica del paciente. El primer enfoque de desensibilización se remonta a principios del siglo pasado. Los síntomas de urticaria de un paciente se trataron con éxito mediante la aplicación intradérmica de suero autólogo obtenido antes de la menstruación. Desde entonces se han publicado en la literatura científica diferentes protocolos de desensibilización, que describen la aplicación oral, intradérmica o intravaginal de las hormonas que se definen como desencadenantes de los síntomas alérgicos en las pacientes. Los patrones de enfermedad a los que se dirigen van desde el síndrome premenstrual, la dismenorrea, la hiperémesis gravídica hasta permitir la fecundación in vitro en la dermatitis autoinmune por progesterona .
Se han desarrollado protocolos de desensibilización rápida antes de realizar la fecundación in vitro, en los que la dosis de hormona administrada se incrementa cada 20 min en 8 a 10 pasos . Otro protocolo de desensibilización igualmente exitoso para el síndrome premenstrual y los abortos habituales fueron tres inyecciones intradérmicas de dosis hormonales crecientes en el transcurso de tres meses . El estudio publicado más recientemente describe 24 casos de hipersensibilidad a los progestágenos con un enfoque diagnóstico detallado que determina las fuentes exógenas o endógenas de los progestágenos como desencadenantes de las reacciones e informa de las diferentes vías de desensibilización como protocolos de tratamiento adecuados.
Hasta la fecha, los diversos métodos de desensibilización sólo pueden considerarse enfoques experimentales. El diagnóstico correcto y una cuidadosa selección de los pacientes deben considerarse absolutamente esenciales para el éxito clínico de cualquier intervención terapéutica.