Los factores ambientales, incluyendo la dieta, el ejercicio, el estrés y las toxinas, impactan profundamente en los fenotipos de la enfermedad. Esta revisión examina cómo la enfermedad de Wilson (WD), un trastorno genético autosómico recesivo, está influenciada por los aportes genéticos y ambientales. La enfermedad de Wilson está causada por mutaciones en el gen transportador de cobre ATP7B, que conducen a la acumulación de cobre en el hígado y el cerebro, dando lugar a síntomas hepáticos, neurológicos y psiquiátricos. Estos síntomas varían en gravedad y pueden aparecer por primera vez en cualquier momento entre la primera infancia y la vejez. Se han identificado más de 300 mutaciones causantes de la enfermedad en ATP7B, pero los intentos de relacionar el genotipo con la presentación fenotípica han dado pocos resultados, lo que ha llevado a los investigadores a identificar mecanismos alternativos, como la epigenética, para explicar la gran variedad de la presentación clínica. Además, la EW se acompaña de anomalías estructurales y funcionales en las mitocondrias, lo que puede alterar la producción de metabolitos necesarios para la regulación epigenética de la expresión génica. En particular, la exposición ambiental afecta a la regulación de la expresión génica y la función mitocondrial. Presentamos la hipótesis de los «múltiples golpes» de la progresión de la enfermedad de Alzheimer, que postula que el golpe inicial es un factor ambiental que afecta a la expresión génica fetal y a los mecanismos epigenéticos y que los «golpes» posteriores son exposiciones ambientales que se producen en la descendencia después del nacimiento. Estos impactos ambientales y los cambios posteriores en la regulación epigenética pueden afectar a la acumulación de cobre y, en última instancia, al fenotipo de la enfermedad de Alzheimer. Los cambios en el estilo de vida, incluyendo la dieta, el aumento de la actividad física, la reducción del estrés y la evitación de toxinas, podrían influir en la presentación y el curso de la EW, y por lo tanto pueden servir como potenciales terapias complementarias o de sustitución.