Clara nació en la nobleza de Asís el 16 de julio de 1194. De pequeña era conocida por los miembros de su casa por ser una niña sensible, gentil, rezadora y amable. A veces escondía la comida de su plato para dársela después a los pobres.
Después de escuchar la predicación de un joven (San Francisco), tomó la determinación de vivir el evangelio de una manera más radical. En la noche del Domingo de Ramos, el 20 de marzo de 1212, abandonó en secreto la casa paterna con su prima Pacifica, para no volver jamás. En la oscuridad de la noche, iluminada sólo por antorchas, Clara se reunió con Francisco y sus frailes en la «Porciúncula». Allí, en la pequeña capilla de «María de los Ángeles», se despojó de sus ricas ropas y Francisco, tras cortarle su larga melena rubia, la vistió con una tosca túnica y un grueso velo. Desde ese momento juró vivir su vida enteramente al servicio de Jesús, su esposo celestial.
Fue colocada por Francisco temporalmente con las monjas benedictinas de San Palos, cerca de Bastia, luego a San Angelo en Panzo hasta finalmente a San Damián, que Francisco había reconstruido con sus propias manos.Así se fundó la primera comunidad de la Orden de las Damas Pobres o Clarisas.
Al principio, la mayoría de las jóvenes que se unieron a ella en esta vida de pobreza radical procedían de las familias nobles de Asís y sus alrededores. Al principio no tenían ninguna regla escrita que seguir, salvo una brevísima ‘formula vitae’. A lo largo de los años, los prelados trataron de elaborar una regla para las Damas Pobres basada en gran medida en la Regla de San Benito, pero Clara rechazó estos intentos en favor del «privilegio de la pobreza», deseando no poseer nada en este mundo y dependiendo totalmente de la providencia de Dios y de la generosidad de la gente para su sustento.
Cuando el Papa Gregorio IX visitó a Clara en San Damián y trató de persuadirla para que aceptara un voto de pobreza menos estricto, ella le dijo: «Santo Padre, pido la absolución de mis pecados, pero no deseo ser absuelta de la obligación de seguir a Jesucristo».