Emmanuel Lewis nació el 9 de marzo de 1971 en Brooklyn, Nueva York. Hijo menor de Margaret Lewis, una antigua profesional de la informática, Emmanuel asistió a las escuelas públicas normales de Brooklyn hasta que su ajetreada carrera de actor le llevó a Hollywood. Tiene cuatro hermanos. Su carrera como actor comenzó un día en el que estaba haciendo footing con un amigo actor que le preguntó si quería dedicarse al negocio. El amigo sugirió a la madre de Emmanuel que se pusiera en contacto con la agencia de talentos Shuller, que se ocupa de niños superdotados para anuncios de televisión. Pensó que Emmanuel tenía la cara y la personalidad perfectas para los anuncios. El amigo tenía razón. La agencia contrató a Emmanuel en cuanto los agentes lo vieron y en poco tiempo apareció en anuncios de productos como zumos de frutas, coches, equipos de música, pegamento, sopa, juguetes, café, pudding, pizza y, por supuesto, Burger King. Hizo alrededor de 50-60 anuncios, incluyendo uno para la sopa Campbell y los cereales Life y los 4 anuncios de Burger King. Su anuncio de Colgate se puede ver en la película «Splash» cuando Madison (la sirena) va al centro comercial (se puede ver en los televisores de fondo).
El primer trabajo de actor que tuvo Emmanuel que no fue en un anuncio fue el papel de The Changeling Boy en la producción del Festival de Shakespeare de Nueva York de Joseph Papp de A Midsummer Night’s Dream. Emmanuel también actuó como invitado en programas de entrevistas de televisión como «The Tonight Show» y «The Phil Donahue Show», pero «Webster» fue el primer papel importante de Emmanuel en una serie de televisión.
Emmanuel también se convirtió en una de las mayores estrellas tanto en Japón como en Estados Unidos. Hizo tres giras de presentación personal en ese país, y un disco que grabó allí se disparó a la cima de las listas. Incluso hizo una película para la televisión japonesa llamada Samurai in New York.
Ha mantenido una amistad con la superestrella de la música Michael Jackson durante muchos años. Todo comenzó cuando se conocieron en una entrega de premios. Después de eso, Michael insistió en que Emmanuel le acompañara a eventos como «The Emmy Awards Show» y «The Academy Awards Presentations» (a menudo se vestían igual). Los dos jóvenes pasaron muchas horas felices juntos hablando de la actuación y del mundo del espectáculo.
Además de en Webster, Emmanuel ha participado como invitado en The Love Boat, In the House, Family Matters (como él mismo), Malcolm & Eddie (como él mismo), y Moesha (en el episodio «The Short Story»). También hizo una película para televisión de 1985 llamada Lost in London que coprotagonizó Ben Vereen. También hizo «The New Adventures of Mother Goose Special» con Sally Struthers.
El 3′ 6″ de estatura (dice que no hay ninguna razón médica conocida para su estatura todavía baja y que ha crecido 6″ desde los 12 años) Lewis se graduó en la Universidad Clark Atlanta con un título de artes teatrales en 1997. Se dice que está buscando otra serie de televisión y que posiblemente se dedique a la dirección. Es buen amigo de Marc Price (‘Skippy’ en Family Ties y ahora comediante) y ha ido de gira con él y ha hecho varias apariciones promocionales con él.
Fundó su propio sello musical llamado Emmanuel Lewis Entertainment. Se dice que es cinturón negro de karate y que es un experto en artes marciales. También es alumno del Tae-Bo de Billy Blanks.
Emmanuel participó como invitado en el nuevo thriller original de USA Network llamado GvsE. En el episodio del 1 de agosto de 1999, interpretó a un… eh… personaje explosivo demostrando que no sólo las cosas buenas vienen en envases pequeños.
En febrero de 2002, apareció en un anuncio para Denny’s.