Trisómica (2n + 1)
La condición trisómica también es de desequilibrio cromosómico y puede resultar en anormalidad o muerte. Sin embargo, hay muchos ejemplos de trisomías viables. Quizá recuerde que en el capítulo 3 estudiamos la trisomía de la hierba Jimson Datura stramonium (véase la figura 3-7). Además, los trisómicos pueden ser fértiles. Cuando las células de algunos organismos trisómicos se observan al microscopio en el momento del emparejamiento meiótico de los cromosomas, se ve que los cromosomas trisómicos forman un trivalente, un grupo asociado de tres, mientras que los otros cromosomas forman bivalentes regulares. ¿Qué proporciones genéticas podríamos esperar para los genes del cromosoma trisómico? Consideremos un gen, A, que está cerca del centrómero en ese cromosoma, y supongamos que el genotipo esA/a/a. Además, si postulamos que dos de los centrómeros se unen a polos opuestos como en un bivalente normal y que el otro cromosoma pasa al azar a cualquiera de los polos, entonces podemos predecir las tres segregaciones igualmente frecuentes que se muestran en la Figura 18-19. Estas segregaciones dan lugar a una proporción gamética global de1A:2A/a:2a:1a/a.Esta proporción y la correspondiente a un trisómico de genotipoA/A/a se observan en la práctica. Si se dispone de un conjunto de probadores trisómicos (muy parecido al conjunto de probadores nulisómicos descrito anteriormente), se puede localizar lanueva mutación en un cromosoma determinando cuál de los probadores da la relación especial.
Figura 18-19
Genotipos de los productos meióticos de una trisomía A/a/a. Tres segregaciones son igualmente probables.
Hay varios ejemplos de trisomías viables en humanos. La combinación XXY (1 de cada 1.000 nacimientos de varones) da lugar al síndrome de Klinefelter, varones de complexión larguirucha que son retrasados mentales y estériles (Figura 18-20). Otra combinación, XYY, también se produce en aproximadamente 1 de cada 1000 nacimientos masculinos. Se ha intentado relacionar la condición XYY con una predisposición a la violencia. Esta vinculación sigue siendo objeto de acalorados debates, aunque ahora está claro que la condición XYY no garantiza en modo alguno dicho comportamiento.No obstante, varios abogados emprendedores han intentado utilizar el genotipo XYY como motivo de absolución o compasión en los delitos de violencia. Los varones XYY suelen ser fértiles. Susmeioses son del tipo XY; el Y extra no se transmite, y sus gametos contienen X o Y, nunca YY o XY.
Figura 18-20
Características del síndrome de Klinefelter (XXY). (Según F. Vogel y A. G. Motulsky, Human Genetics. Springer-Verlag, 1982.)
El tipo más común de aneuploide humano viable es el síndrome de Down (Figura 18-21), que se produce con una frecuencia de aproximadamente el 0,15 por ciento de todos los nacidos vivos. Ya hemos visto la forma de translocación del síndrome de Down en el capítulo 17. Sin embargo, el tipo más común de síndrome de Down es la trisomía 21, causada por la no disyunción del cromosoma 21 en un progenitor que es cromosómicamente normal. Como cualquier otro mecanismo, la disyunción cromosómica es propensa a errores y a veces produce gametos aneuploides. En este tipo de síndrome de Down, no hay antecedentes familiares de aneuploidía, a diferencia del tipo de translocación descrito anteriormente.
Figura 18-21
Características del síndrome de Down (trisomía 21). (a) Representación esquemática del síndrome en un bebé. (b) Deportistas con síndrome de Down. (La parte a es de F. Vogel y A. G.Motulsky, Human Genetics. Springer-Verlag, 1982; parte b de BobDaemmrich/The (más…)
El síndrome de Down está relacionado con la edad materna; las madres de mayor edad corren un riesgo muy elevado de tener hijos con síndrome de Down (Figura 18-22). Por este motivo, actualmente se recomienda el análisis cromosómico fetal (mediante amniocentesis o muestra de vellosidades coriónicas) para las madres de mayor edad. También se ha demostrado un efecto menos pronunciado de la edad paterna.
Figura 18-22
Edad materna y producción de crías con síndrome de Down. (De L. S. Penrose y G. F.Smith, Down’s Anomaly. Little, Brown and Company, 1966).
Aunque el efecto de la edad materna se conoce desde hace muchos años, todavía no se conoce su causa. No obstante, existen algunas correlaciones biológicas interesantes. Es posible que un aspecto del fuerte efecto de la edad materna en la no disyunción sea una disminución dependiente de la edad en la probabilidad de mantener la tétrada cromosómica unida durante la profase I de la meiosis. La detención meiótica de los ovocitos (meiocitos femeninos) en la profase I tardía es un fenómeno común en muchos animales. La meiosis sólo continúa durante la menstruación, lo que significa que las asociaciones cromosómicas adecuadas en la tétrada deben mantenerse durante décadas. Si especulamos que, por accidente a través del tiempo, estas asociaciones tienen una probabilidad creciente de romperse, podemos imaginar un mecanismo que contribuya al aumento de la no disyunción materna con la edad. En consonancia con esta especulación, la mayor parte de la no disyunción relacionada con el efecto de la edad materna se debe a la no disyunción en la anafase I, no en la anafase II.
Los múltiples fenotipos que componen el síndrome de Down incluyen el retraso mental, con un coeficiente intelectual en el rango de 20 a 50; cara ancha y plana; ojos con un pliegue epicántico; baja estatura; manos cortas con un pliegue en el centro; y una lengua grande y arrugada. Las hembras pueden ser fértiles y producir una descendencia normal o trisómica, pero los machos nunca se han reproducido. La esperanza de vida media es de unos 17 años, y sólo el 8% sobrevive más allá de los 40 años.
Las únicas otras trisomías autosómicas humanas que sobreviven hasta el nacimiento están afectadas por la trisomía 13 (síndrome de Patau) o la trisomía 18 (síndrome de Edwards).Ambas muestran graves anomalías físicas y mentales. El fenotipo generalizado de la trisomía 13 incluye un labio leporino, una cabeza pequeña y malformada, pies en forma de balancín y una esperanza de vida media de 130 días. El de la trisomía 18 incluye orejas «de fauno», una mandíbula pequeña, una pelvis estrecha y pies en forma de balancín; casi todos los bebés con trisomía 18 mueren en las primeras semanas después del nacimiento.
La mutación cromosómica en general desempeña un papel destacado en la determinación de la mala salud genética en los seres humanos. La figura 18-23 resume los niveles sorprendentemente altos de varias anomalías cromosómicas en diferentes etapas del desarrollo humano. De hecho, la incidencia de las mutaciones cromosómicas se aproxima a la de las mutaciones genéticas en los nacimientos humanos (Tabla 18-1). Este hecho es particularmente sorprendente cuando nos damos cuenta de que prácticamente todas las mutaciones cromosómicas enumeradas en la Tabla 18-1 surgen de nuevo en cada generación. Por el contrario, las mutaciones genéticas (como veremos en el capítulo 24) deben su nivel de incidencia a una compleja interacción de tasas de mutación y selección ambiental que abarca muchas generaciones humanas.
Figura 18-23
El destino de un millón de cigotos humanos implantados. (Las translocaciones robertsonianas se deben a la fusión o disociación de los centrómeros). (De K. Sankaranarayanan, MutationResearch 61, 1979.)
Tabla 18-1
Incidencia relativa de las enfermedades humanas debidas a la mutación genética y a la mutación cromosómica.
Cuando se comparan las frecuencias de varias mutaciones cromosómicas en los nacidos vivos con las frecuencias correspondientes encontradas en los abortos espontáneos (Tabla 18-2), queda claro que las mutaciones cromosómicas que conocemos como anomalías clínicas son sólo la punta de un iceberg de mutaciones cromosómicas. En primer lugar, vemos que se producen muchos más tipos de anomalías de las que sobreviven al nacimiento; por ejemplo, las trisomías de los cromosomas 2, 16 y 22 son relativamente comunes en los abortos, pero nunca sobreviven al nacimiento. En segundo lugar, las aberraciones específicas que sobreviven forman parte de un número mucho mayor que no sobrevive; por ejemplo, el síndrome de Down (trisomía 21) se produce con una frecuencia casi 20 veces superior a la de los nacidos vivos. La comparación es aún más sorprendente en el caso del síndrome de Turner (XO). Se calcula que un mínimo del 10% de las concepciones presentan una anomalía cromosómica importante; nuestro éxito reproductivo depende del proceso natural de eliminación de estas anomalías antes del nacimiento. Por cierto, no hay pruebas que sugieran que estas aberraciones se produzcan por una agresión ambiental a nuestros sistemas reproductivos o que la frecuencia de las aberraciones esté aumentando.
Tabla 18-2
Número y tipo de anomalías cromosómicas entre abortos espontáneos y nacidos vivos en 100.000 embarazos.
Mensaje
La trisomía muestra los efectos deletéreos del desequilibrio genómico y produce ratios fenotípicos modificados de forma específica para cada cromosoma.