La vacuna de la gripe funciona estimulando al organismo para que produzca anticuerpos para combatir los virus con componentes moleculares parecidos a los de la vacuna. La eficacia de la vacuna depende de al menos tres factores: 1) el grado de coincidencia de los componentes de la vacuna con los del virus causante del brote de una temporada determinada; 2) la eficacia con la que se estimule al organismo a producir anticuerpos; y 3) la duración de estos anticuerpos. Algunas temporadas son mejores que otras en cuanto a la coincidencia de la vacuna con los virus que acaban causando los brotes. Cuanto mejor sea la correspondencia, mejor será la protección. Sin embargo, dado que los virus de la gripe mutan rápidamente, el grado de coincidencia disminuye drásticamente cada temporada. Además, diferentes grupos de personas tienden a tener diferentes niveles de producción de anticuerpos en respuesta a la vacuna. Por tanto, los individuos con una mayor respuesta a la vacuna tendrán una protección mejor y más duradera. Además, a medida que los niveles de anticuerpos disminuyen (aproximadamente un 50% en los primeros seis meses, con una cierta estabilización en los dos años siguientes) también lo hace la protección. Estas son las razones por las que los CDC recomiendan la vacunación anual contra la gripe para obtener una protección adecuada en cada temporada de gripe.