¡¡Gas! Gas! ¡Rápido, chicos! Un éxtasis de tanteos, ajustando los torpes cascos justo a tiempo; Pero alguien seguía gritando y tropezando Y flotando como un hombre en el fuego o la cal.
-Wilfred Owen, Dulce et Decorum Est (1917)
En prácticamente todos los hospitales del mundo, los pacientes de oncología son tratados con protocolos que evolucionan constantemente para salvar vidas y miembros. El cáncer ha asolado a la humanidad durante miles de años. Existen registros del cáncer desde la época del antiguo Egipto. El famoso Papiro Quirúrgico Edwin Smith, que data del año 1.600 a.C., describe a un hombre con «tumores abultados en el pecho». La traducción del tratamiento para este caso simplemente dice: «No hay tratamiento». Por desgracia, la historia de la quimioterapia va por detrás de la de la enfermedad que trata en al menos 4.000 años. E irónicamente, el primer fármaco anticanceroso moderno surgió de un arma mortal de la Primera Guerra Mundial.
La mostaza de azufre, o gas mostaza, tiene la dudosa distinción de ser una de las armas químicas originales. El sulfuro de bis-(2-cloroetilo) fue sintetizado por primera vez por el cofundador del Instituto de Física de Londres, Frederick Guthrie, en 1860. Guthrie, un profundo creyente en el avance de la ciencia a través de la experimentación en lugar de la discusión, documentó por primera vez los efectos tóxicos del gas mostaza aplicando su mezcla de etileno y dicloruro de azufre a su propia piel, uniéndose así a otros notables en los salones de la autoexperimentación.
El gas mostaza se produjo en masa bajo el nombre de LOST (un acrónimo formado a partir de los nombres de sus desarrolladores) para la empresa alemana Bayer AG durante la primera década del siglo XX. Desgraciadamente, esto resultó ser el momento perfecto para la introducción de la guerra química por parte del ejército alemán en 1917. El primer ataque fue contra las tropas canadienses. Un año después, los británicos utilizaron el mismo agente para destruir la «inexpugnable» Línea Hindenburg. Esta culminación de la histórica Ofensiva de los 100 Días de las fuerzas aliadas condujo finalmente al final de la Primera Guerra Mundial.
Varias permutaciones de este compuesto fueron utilizadas esporádicamente por numerosas potencias mundiales durante los siguientes 25 años. El uso malévolo del gas mostaza puede ser responsable de casi 100.000 muertes y de aproximadamente cinco veces más lesiones en tiempos de guerra. De hecho, el gas mostaza azufrado -no es un gas ni una mostaza, sino un líquido vaporizado de color marrón amarillento con un olor parecido al de las semillas de mostaza- se conoce principalmente como un incapacitante más que como un arma letal. Los efectos de este veneno pueden permanecer ocultos de dos a 24 horas después de la exposición.
La mostaza de azufre es un vesicante. Ejerce sus efectos en las membranas mucosas del cuerpo. La piel y los ojos están entre los primeros órganos que se ven afectados. La toxicidad de este agente depende de la dosis. Mientras que las concentraciones más bajas pueden provocar síntomas tan leves como la irritación de la piel y la conjuntivitis, los títulos más altos pueden provocar consecuencias mórbidas como ulceraciones necróticas de la piel y ceguera. En concentraciones aún más altas, los vapores inhalados pueden dañar el revestimiento de la membrana mucosa del tracto respiratorio, provocando un edema pulmonar hemorrágico.
El mostaza de azufre también provoca secuelas crónicas. Tras la exposición, las víctimas supervivientes pueden presentar náuseas, vómitos, alopecia y una mayor vulnerabilidad a las infecciones. Estos síntomas posteriores son el resultado de la capacidad del veneno para actuar como agente alquilante, reticulando el ADN e impidiendo la secuencia normal de replicación del mismo. Los órganos afectados principalmente son el revestimiento del tracto gastrointestinal y la médula ósea, debido a su alta actividad mitótica inherente.
A pesar de su siniestra historia, el gas mostaza ha desempeñado un papel clave en el desarrollo de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer y puede ser considerado con justicia como el huevo del que ha nacido la oncología médica. La historia de la medicina contiene muchos relatos de descubrimientos accidentales, pero ¿cómo se convirtió un gas mortal en el primer agente quimioterapéutico eficaz?
Hay que avanzar 30 años hasta la Segunda Guerra Mundial. El período de entreguerras dio lugar a numerosas disposiciones -incluido el Protocolo de Ginebra de 1929- para prohibir el uso de armas químicas. También fue una época en la que muchas naciones -tanto a propósito como accidentalmente- desarrollaron y almacenaron agentes químicos. Afortunadamente, las armas químicas, incluido el gas mostaza, no fueron utilizadas ampliamente por ninguno de los dos bandos durante la Segunda Guerra Mundial. Sin embargo, fue un periodo de intensa -y justificada- paranoia. El general Dwight D. Eisenhower había dispuesto una reserva de 100 toneladas de gas mostaza en el S.S. John Harvey, estacionado en el puerto italiano de Bari. En diciembre de 1943, los ataques aéreos nazis destruyeron el John Harvey, entre otros barcos, con un número sorprendentemente bajo de víctimas a pesar de la impresionante cantidad de fuego y destrucción.
En los días y semanas siguientes a esta catástrofe, sin embargo, los supervivientes comenzaron a desarrollar los conocidos signos de exposición al gas mostaza. El teniente coronel Stewart Francis Alexander, experto en guerra química, sospechó de la exposición al famoso vapor. Las autopsias de las víctimas informaron de una profunda linfopenia, así como de la supresión de las líneas celulares mieloides. Esto hizo que Estados Unidos levantara la prohibición de publicación de la Oficina de Investigación Científica y Desarrollo en 1946. En ese momento, se descubrieron numerosos relatos sobre el gas mostaza y sus derivados en ensayos experimentales con humanos y ratones clonados.
El primer ensayo clínico, realizado por Louis Goodman y Alfred Gilman, consistió en el uso de mostaza nitrogenada en un paciente con linfosarcoma avanzado. Tras sólo cuatro días de terapia, la masa tumoral del paciente retrocedió notablemente. Desgraciadamente, la retirada de la medicación debido a una profunda neutropenia dio lugar a una brusca reaparición de los tumores. Un segundo tratamiento, más corto, dio lugar a una reducción menos profunda de la masa tumoral, y un tercer intento no tuvo ningún efecto.
Goodman y Gilman, autores del famoso libro de texto de farmacología médica The Pharmacological Basis of Therapeutics, utilizaron mostaza nitrogenada, un derivado de la mostaza azufrada, para su experimento. Este compuesto, también conocido como mecloretamina, es el primer agente alquilante de su clase, y todavía se utiliza como pomada tópica en el tratamiento de los linfomas cutáneos. Otros agentes alquilantes, como la ciclofosfamida, la ifosfamida y el cisplatino, se utilizan en protocolos contra el cáncer en todo el mundo.
No hemos visto lo último del gas mostaza, que hizo su última aparición reconocida en la guerra entre Irán e Irak. Con frecuencia, aquellas cosas que son más destructivas pueden ser domesticadas para su uso médico.
La próxima vez que tenga un paciente recibiendo quimioterapia, piense en las raíces de la cura. TH
- Pratt WB, Ruddon RW, Ensminger WD, et al. The Anticancer Drugs. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 1994.
- Faguet GB. The War on Cancer: Anatomy of Failure, a Blueprint for the Future. Dordrecht, Países Bajos: Springer Press; 2005.
- Baguley BC, Kerr DJ, eds. Anticancer Drug Development. New York: Academic Press; 2002.
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, et al. Landmark article Sept. 21, 1946: Terapia con mostaza de nitrógeno. Use of methyl-bis(beta-chloroethyl)amine hydrochloride and tris(beta-chloroethyl)amine hydrochloride for Hodgkin’s disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. JAMA. 1984;251:2255-2261.
- Kazin RA, Lowitt NR, Lowitt MH. Actualización en dermatología. Ann Intern Med. 2001;135:124-132.
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