Guinguette Marais Poitevin

El virus de Epstein-Barr (VEB) infecta a más del 90% de las personas al principio de la edad adulta. Mientras que la infección por el VEB en la infancia tiende a ser asintomática, los adolescentes y los adultos jóvenes suelen desarrollar mononucleosis infecciosa (MI). Salvo raras excepciones, la MI suele resolverse espontáneamente. El VEB también está implicado en el desarrollo de varias neoplasias hematolinfoides derivadas de células B, T y asesinas naturales (NK), como el linfoma de Burkitt, el linfoma de Hodgkin clásico, el linfoma extraganglionar de células NK/T, de tipo nasal (ENKTL) y los trastornos linfoproliferativos asociados a la inmunodeficiencia (LPD).51

Principalmente debido a su rareza, los LPD sistémicos de células T del VEB y de células NK no se conocen completamente. Los criterios para separar los grupos de riesgo clínico en el momento del diagnóstico se ven confundidos por varios factores importantes: 1) características histopatológicas e inmunofenotípicas inespecíficas que se solapan con afecciones infecciosas e inflamatorias, así como con otras DLP de células T y NK; 2) falta de marcadores para predecir de forma fiable el comportamiento clínico, que varía desde proliferaciones autolimitadas hasta aquellas que son rápidamente mortales; 3) la clonalidad molecular, aunque a menudo se detecta, no es necesariamente indicativa de malignidad; y 4) asociación incoherente con la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), cuya presencia es a menudo potencialmente mortal.11631 Las grandes cohortes de pacientes, clínicamente bien anotadas, ofrecen una enorme oportunidad para investigar subtipos raros de proliferaciones de células T y NK del VEB, definir criterios de diagnóstico y pronóstico y explorar los límites de la enfermedad. Para ello, el artículo de Kawamoto et al. en este número de Haematologica aborda un tipo raro de proliferación de células T y NK del VEB en pacientes adultos con características similares a las del VEB crónico activo (CAEBV de inicio en el adulto).12

El VEB crónico activo se caracteriza por proliferaciones de células T o NK del VEB e incluye formas sistémicas y cutáneas. El CAEBV sistémico se presenta con fiebre, linfadenopatía y esplenomegalia, y suele desarrollarse en pacientes inmunocompetentes tras una infección primaria por el VEB. La fase inicial se asemeja a una enfermedad similar a la MI. Estas proliferaciones linfoides pueden ser policlonales, oligoclonales o monoclonales, y son propensas a evolucionar hacia un linfoma sistémico de células T o NK del VEB. El CAEBV se presenta con mayor frecuencia en niños y adolescentes sin antecedentes de inmunodeficiencia o autoinmunidad. El curso clínico y el pronóstico del CAEBV es muy variable: mientras que algunos pacientes muestran un curso prolongado de la enfermedad, otros experimentan una forma fulminante de la enfermedad acompañada de HLH.10831

El VEB crónico activo de los tipos de células T y NK tiene una fuerte predisposición étnica, y es más frecuente en Asia oriental y en las poblaciones indígenas de América Central y del Sur.1161 Es poco frecuente en las poblaciones occidentales y africanas.131 Se desconoce la etiología del CAEBV, aunque se cree que la susceptibilidad es el resultado de una actividad defectuosa de las células T o NK citotóxicas contra las células infectadas por el VEB. Además de una respuesta inmunitaria defectuosa del huésped, la carga viral del VEB es un factor clave que influye en la gravedad de la enfermedad.21 También se han notificado casos raros de CAEBV con proliferaciones de células B del VEB en Asia y en los Estados Unidos.132 Aunque el CAEBV suele afectar a niños y adolescentes, se han notificado casos raros de CAEBV de inicio en adultos; éstos se asocian a un peor pronóstico.21

Kawamoto et al. describen una cohorte de 54 pacientes con CAEBV de inicio en la edad adulta (definido como inicio >15 años de edad).12 Para la comparación, utilizaron grupos de control de pacientes que incluían CAEBV de inicio pediátrico (n=75), y ENKTL de tipo nasal (n=37) y no nasal (n=45). Los criterios de diagnóstico del CAEBV definidos en la clasificación recientemente revisada de la Organización Mundial de la Salud incluyen síntomas persistentes similares a los de la MI durante más de tres meses, aumento del ADN del VEB (>10 copias/mg) en la sangre periférica, evidencia histológica de enfermedad en los órganos y ARN del VEB o proteína viral en los tejidos afectados.1 Todos los pacientes del estudio de Kawamoto et al. cumplían estos criterios. Se excluyeron rigurosamente los pacientes con inmunodeficiencia previa, incluida la infección por el VIH. Esta cohorte se caracterizó por una edad media de inicio de 39 años (rango de 16 a 86 años) y un periodo de más de un año desde el inicio estimado hasta el diagnóstico. Además, se observó una distribución bimodal de la edad para el CAEBV de inicio en la edad adulta, un hallazgo que no se había apreciado anteriormente.

Los infiltrados linfoides del EBV del CAEBV suelen carecer de características atípicas y pueden simular condiciones inflamatorias o infecciosas no específicas. Por ello, es necesario un fuerte índice de sospecha para realizar las pruebas adecuadas de ADN del VEB en sangre periférica y de ARN del VEB (hibridación in situ para EBER) en el tejido afectado para establecer un diagnóstico. Los pacientes con CAEBV de células T suelen tener títulos elevados de anticuerpos IgG contra el antígeno de la cápside viral del VEB y el antígeno temprano, y demuestran un peor pronóstico en comparación con el CAEBV de tipo de células NK.31 En el estudio de Kawamoto et al.,12 se midió la carga viral del ADN del VEB en sangre periférica, así como en el tejido mediante hibridación in situ para el ARN de EBER. La linfadenopatía fue más frecuente en los pacientes con CAEBV de células T, mientras que la afectación de la piel fue más frecuente en el CAEBV de células NK. No hubo diferencias significativas en el resultado entre los casos de células T y células NK entre los pacientes con CAEBV de inicio en la edad adulta. Cuando se analizaron por separado los pacientes de más de 50 años, no se encontraron diferencias significativas en comparación con todos los casos de CAEBV de inicio en la edad adulta.

El CAEBV cutáneo incluye el trastorno linfoproliferativo de tipo vacciniforme (HV-LPD), que suele darse en niños. Se trata con mayor frecuencia de una proliferación de células T CD8 citotóxicas, aunque las CD4, CD56 y CD30 son positivas en subconjuntos de casos. El curso clínico es variable, y la gravedad puede depender de la fotosensibilidad.1614921 El diagnóstico patológico puede ser confuso por la falta de características histológicas distintivas. La correlación clínica y las pruebas de detección del VEB son fundamentales para realizar el diagnóstico. La alergia grave a las picaduras de mosquito es una proliferación de células NK que resulta de los síntomas locales y sistémicos que siguen a una picadura de mosquito. Las características inmunofenotípicas, en particular la expresión de CD30 en un subgrupo, pueden solaparse con las características de la papulosis linfomatoide.17921 El reconocimiento y el diagnóstico oportuno son importantes porque los pacientes con alergia grave a las picaduras de mosquitos pueden evolucionar hacia el CAEBV sistémico de células NK, la leucemia agresiva de células NK o el ENKTL.17 En comparación con el CAEBV de inicio pediátrico, la cohorte de adultos analizada por Kawamoto et al. tenía una frecuencia significativamente menor de fiebre y una mayor frecuencia de lesiones cutáneas, incluyendo HV-LPD y alergia severa a las picaduras de mosquitos.12

Distinguir el CAEBV de proliferaciones más agresivas de células T y NK del VEB puede ser un reto, particularmente dada la propensión del CAEBV a progresar a una LPD más agresiva. Sin embargo, es importante reconocer y diagnosticar con precisión las LPD en este continuo porque la intervención temprana puede ofrecer la única solución para los pacientes que progresan hacia una enfermedad fulminante. Por lo tanto, se necesita urgentemente definir el límite entre el CAEBV y las DLP T y NK más agresivas, así como el desarrollo de directrices para el manejo de dichos pacientes. En el estudio de Kawamoto et al., aunque no se identificaron marcadores específicos de gravedad o progresión de la enfermedad, la trombocitopenia (plaquetas <100×10/L), el título elevado de EBNA (≥40) y el HLH en el diagnóstico inicial se asociaron con un peor resultado clínico general. El HLH se diagnosticó utilizando las directrices de HLH 2004 y fue más frecuente (46%) en las médulas óseas del CAEBV de inicio adulto. Lo más importante es que se descubrió que el trasplante alogénico de células madre era la opción de tratamiento más eficaz para prolongar la supervivencia global.12

Espectro de los trastornos linfoproliferativos de células T y células asesinas naturales (NK) positivas al virus de Epstein-Barr (VEB+). Se muestran los rasgos característicos de la LPD de células T y células NK EBV+. Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) en la médula ósea de un niño asiático de 3 años con infección por VEB. La biopsia de núcleo destaca la HLH dentro de los senos de la médula ósea (A y B). Infección activa crónica por VEB que causa una lesión en la cavidad oral en un adolescente caucásico de 14 años, por lo demás asintomático, que muestra un infiltrado linfoide polimorfo con células VEB+ en una distribución angiocéntrica (C y D). Linfoma sistémico de células T del VEB en un niño de 8 años, por lo demás asintomático, que presenta fiebre y escalofríos persistentes. Una tinción con CD56 resalta el infiltrado atípico y subraya la importancia de realizar pruebas de detección del VEB en un paciente con fiebres inexplicables (E y F). Leucemia NK agresiva que sustituye a la médula ósea en un hombre de 42 años que presenta pancitopenia y hepatoesplenomegalia masiva. La hibridación in situ de EBER muestra un exuberante infiltrado intersticial VEB+ en la médula ósea (G y H). Linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal que causa una lesión palatina ulcerada en un hombre de 51 años de Guatemala. La necrosis prominente y la angiodestrucción caracterizan el infiltrado linfoide atípico (I y J).

De particular interés en el estudio de Kawamoto et al.12 es su comparación de la supervivencia global en pacientes con CAEBV de inicio pediátrico y adulto con ENKTL nasal y no nasal. El CAEBV de inicio adulto mostró una peor supervivencia global en comparación con el CAEBV de inicio pediátrico y el ENKTL. De hecho, el CAEBV de inicio en adultos tuvo una supervivencia global comparable a la del ENKTL no nasal, que suele ser más agresivo que su homólogo nasal.

En el grupo de edad pediátrica, el linfoma sistémico de células T del VEB de la infancia, un linfoma de novo de células T CD8 con un curso clínico agresivo, debe separarse del CAEBV.831 Una característica clave que ayuda a distinguir el CAEBV del linfoma sistémico de células T del VEB de la infancia es que las células T en el CAEBV son predominantemente CD4 y menos frecuentemente de origen citotóxico CD8. Además, el CAEBV puede mostrar solapamiento clínico e histológico con la leucemia agresiva de células NK y el ENKTL. La edad de aparición, junto con las diferencias inmunofenotípicas ayudan al diagnóstico: sCD3, CD56, CD8 y/o CD4 en el linfoma sistémico de células T del VEB de la infancia; sCD3, cCD3, CD16, CD56, CD8 en la leucemia agresiva de células NK; y CD2, CD5, CD56, cCD3, EBER en el ENKTL. La presencia de clonalidad de células T en el linfoma sistémico de células T por el VEB puede ayudar a distinguir esta entidad de la leucemia agresiva de células NK, que carece de clonalidad de células T. Los marcadores asociados a la diferenciación de las células NK, como el CD16, también pueden ser útiles, ya que el CD16 es positivo en el 75% de las leucemias NK agresivas pero suele estar ausente en el ENKTL. Recientemente, se han identificado mutaciones somáticas recurrentes, como DDX3X, STAT3, STAT5B, JAK3 y TP53, en el ENKTL.2018 Los perfiles mutacionales en otros subtipos de LPD de células T y NK del VEB serán necesarios para trasladar estos descubrimientos al diagnóstico. Se espera que cohortes clínicamente bien anotadas, como la descrita por Kawamoto et al, se utilicen para definir los perfiles moleculares en futuros estudios.

Tabla 1.Rasgos característicos de los trastornos linfoproliferativos de células T y células asesinas naturales (NK) positivas al virus de Epstein-Barr (VEB+).

En resumen, Kawamoto et al. presentan una caracterización exhaustiva de una rara enfermedad linfoproliferativa de células T y NK por el VEB que se presenta principalmente en adultos y tiene características del CAEBV.12 Como es típico de las enfermedades raras, los criterios de diagnóstico y clasificación precisos pueden ser un reto a menos que se disponga de un número suficiente de pacientes para su estudio. Al proporcionar una cohorte relativamente grande de pacientes con una anotación clínica detallada, este trabajo sirve para ampliar el conocimiento en el campo, y plantea la posibilidad de que el CAEBV de inicio en la edad adulta pueda estar entre las más agresivas de las LPD de células T y NK del VEB. Queda por ver si la futura caracterización molecular del CAEBV de inicio en la edad adulta puede ofrecer información que permita un diagnóstico preciso y precoz y conduzca a mejorar los resultados de estos pacientes.

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