H&O ¿Cómo se define la eritrocitosis?
La eritrocitosis es la presencia de demasiados glóbulos rojos. Para diagnosticar la eritrocitosis en una muestra de sangre se utilizan varios parámetros diferentes: el número de glóbulos rojos, el hematocrito y la concentración de hemoglobina. Dado que la producción de glóbulos rojos viene determinada por la cantidad de oxígeno que llega a los tejidos, tiene sentido utilizar primero el parámetro más relevante desde el punto de vista fisiológico, es decir, la concentración de hemoglobina. La concentración de hemoglobina en la mayoría de los lugares de Estados Unidos oscila entre 12 y 16 g/dL en mujeres sanas de ascendencia europea, y entre 14 y 18 g/dL en hombres sanos de ascendencia europea. El rango es ligeramente inferior en los afroamericanos sanos, en parte debido a la elevada prevalencia del rasgo de a-talasemia en esta población, que se aproxima al 30%.
H&O ¿Cómo se define la policitemia?
JP La policitemia es un término general para designar la presencia de demasiadas células sanguíneas. Los eritrocitos son mucho más numerosos que los leucocitos y las plaquetas, por lo que el término es en realidad sinónimo de eritrocitosis. Nunca se ha llegado a un consenso sobre el uso, y en cada caso, el término eritrocitosis o policitemia se utiliza como se describió originalmente, es decir, policitemia vera, eritrocitosis post-trasplante renal, policitemia de Chuvash, etc.
Una policitemia puede clasificarse como primaria, en la que los progenitores eritroides son intrínsecamente hiperproliferativos, o como in vitro, en la que los progenitores pueden crecer sin eritropoyetina, o a una concentración de eritropoyetina inferior a la normal.
Las politemias primarias incluyen la policitemia vera, que es una enfermedad similar a la leucemia crónica, y la policitemia primaria familiar y congénita, que se debe a una mutación de la línea germinal del receptor de eritropoyetina de ganancia de función. La policitemia vera es adquirida, mientras que la policitemia primaria familiar y congénita se hereda de forma dominante.
En cambio, la eritrocitosis secundaria o policitemia está causada por factores estimulantes de la eritropoyesis circulantes, normalmente la eritropoyetina. La eritrocitosis secundaria puede ser consecuencia del tabaquismo, de una enfermedad cardíaca o pulmonar, de la altitud o de la administración de suplementos de testosterona. También puede ser hereditaria, causada por mutaciones en los genes de la vía de detección de la hipoxia o por variantes de la hemoglobina con una alta afinidad por el oxígeno. En la policitemia espuria, la masa de glóbulos rojos en el organismo es normal pero el nivel plasmático está disminuido. La concentración de hemoglobina y el hematocrito elevados que la acompañan crean la falsa impresión de que hay demasiados glóbulos rojos. Esta situación suele producirse cuando una persona se deshidrata y el volumen de plasma disminuye. Una forma de policitemia espuria es el síndrome de Gaisböck, que se da principalmente en hombres obesos. Abundan las teorías sobre las causas del síndrome de Gaisböck, pero no se han establecido definitivamente.
H&O ¿Cómo hacen los hematólogos para determinar la presencia de eritrocitosis en un paciente concreto?
JP Las mediciones que solemos utilizar para determinar la presencia de policitemia están limitadas por el hecho de que sólo tomamos una pequeña muestra de sangre. A partir de esta única muestra, podemos medir lo siguiente: (1) las proporciones relativas de células sanguíneas (principalmente glóbulos rojos) y plasma, es decir, el hematocrito; (2) la concentración de hemoglobina en la sangre; y (3) el recuento de glóbulos rojos. Sin embargo, a partir de estas mediciones no sabemos cuánta masa de glóbulos rojos hay en el organismo en general. Una técnica para medir el número de glóbulos rojos en el cuerpo que se utilizaba de forma rutinaria a principios de mi carrera consistía en tomar una muestra de sangre y añadir un marcador radiactivo a los glóbulos rojos y otro marcador al plasma (albúmina marcada), etiquetando así ambos componentes de la sangre. Tras la manipulación in vitro, la muestra de sangre se inyectaba de nuevo en el cuerpo del paciente. A partir del grado de dilución de los 2 marcadores, pudimos calcular la masa de glóbulos rojos y el volumen de plasma por kilogramo de peso corporal, lo que nos permitió diferenciar entre la policitemia verdadera y la policitemia espuria. El procedimiento también nos permitió desenmascarar la policitemia oculta, en la que está presente un aumento de la masa de glóbulos rojos pero se diluye en la sangre por un aumento concomitante del plasma. La técnica producía información más precisa que la que ofrecen las pruebas disponibles en la actualidad, pero desgraciadamente ya no está ampliamente disponible en los Estados Unidos.
Cuando veo a un paciente con hemoglobina elevada, mi siguiente paso es hacer una historia médica y familiar. Diferenciar entre la policitemia adquirida y la congénita y entre la policitemia esporádica y la familiar requiere una evaluación que requiere mucho tiempo. Lo que complica las cosas es que la policitemia vera es siempre adquirida, y surge de una mutación somática, pero existen grupos bien documentados de casos de policitemia vera en familias. En algunos casos, un paciente con policitemia vera puede tener algunos parientes con la misma enfermedad y otros parientes con trastornos mieloproliferativos relacionados pero diferentes, como la trombocitemia esencial o la mielofibrosis primaria, pero todas las enfermedades son adquiridas y no congénitas. Este hallazgo sugiere la existencia de una predisposición genética familiar aún no definida a las mutaciones somáticas que conducen al desarrollo de estos trastornos.
H&O ¿Cuáles son los síntomas de la eritrocitosis?
JP Los síntomas son enormemente variables, dependiendo de la causa. La eritrocitosis puede no causar ningún síntoma, o puede ser muy sintomática y perjudicial para la salud. Los síntomas de la policitemia vera pueden estar presentes o no. Cuando se presentan son bastante específicos, e incluyen prurito acuagénico, eritromelalgia, síntomas de trombosis arterial o venosa y gota. Además, el riesgo de transformación a mielofibrosis en pacientes con policitemia vera es de aproximadamente el 15%; en estos casos, se presentan con fatiga, dolor óseo, sudoración y síntomas de esplenomegalia, como saciedad precoz y/o dolor esplénico. El riesgo de transformación en leucemia aguda es menor, del 3% al 5%, en cuyo caso los síntomas son los mismos que en cualquier leucemia aguda.
Un conjunto diferente de síntomas se observa en los pacientes que tienen un aumento del número de glóbulos rojos debido a un feocromocitoma subyacente, un hemangioblastoma cerebeloso u oftálmico, o un cáncer renal; estos pacientes tienen síntomas específicos del tumor que no son los mismos que los de la eritrocitosis. La resección del tumor puede resolver la afección.
Los síntomas de otras policitemias/eritrocitosis son inespecíficos, y la mayoría de los pacientes que tienen un número aumentado de glóbulos rojos no experimentan síntomas. En raras ocasiones, los pacientes pueden presentar síntomas como fatiga y dolores de cabeza derivados de la hiperviscosidad; estos síntomas deberían resolverse con la flebotomía.
Los coágulos de sangre son la principal complicación en los pacientes con policitemia vera, y los coágulos de sangre son aún más comunes en aquellos con policitemia de Chuvash. El dogma común dicta que un hematocrito alto es la causa del espesamiento de la sangre y de los coágulos sanguíneos, pero yo soy escéptico de que esta sea la causa principal. No existen pruebas de que un hematocrito alto sea perjudicial y una causa directa de trombosis; además, muchas condiciones que conducen a un hematocrito muy alto no se asocian con trombos. Entre ellas se encuentran el complejo de Eisenmenger, la eritrocitosis inducida por la testosterona y la eritrocitosis resultante de una elevada afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. Cada vez hay más pruebas que indican que otros factores de la policitemia vera y la policitemia de Chuvash contribuyen a la formación de coágulos. El mejor parámetro individual de células sanguíneas que se correlaciona con la trombosis en la policitemia vera es el recuento de leucocitos.
H&O ¿Cómo hacen los hematólogos para determinar la causa de la eritrocitosis en un paciente concreto?
JP El primer paso es determinar el tiempo que el paciente ha tenido la condición. La elevación de los glóbulos rojos se remonta a la infancia? Si es así, la condición es probablemente congénita. Por supuesto, a menudo es imposible determinar desde cuándo está presente la elevación porque puede ser que el nivel de hemoglobina del paciente se analice por primera vez en la edad adulta.
El siguiente paso es abordar los antecedentes familiares. Si la eritrocitosis afecta sólo a uno de los padres del paciente y a aproximadamente la mitad de sus hermanos, es probable que la enfermedad se herede de forma dominante. Si ninguno de los padres está afectado pero el paciente tiene varios hermanos y aproximadamente la mitad de ellos están afectados, es probable que la enfermedad sea autosómica recesiva. Esta información ayuda a acotar el diagnóstico.
En los casos de eritrocitosis adquirida, primero miro cuidadosamente la función pulmonar. ¿Está presente la enfermedad pulmonar? ¿Es el paciente un fumador? Medimos los gases sanguíneos arteriales y la cantidad de oxígeno que se une a la hemoglobina. También medimos la carboxihemoglobina porque es posible que incluso los no fumadores tengan niveles elevados de monóxido de carbono si tienen un garaje contaminado con gases de escape de automóviles o utilizan equipos contaminados con monóxido de carbono. Otra forma de hemoglobina es la metahemoglobina, en la que el hierro se encuentra en estado férrico en lugar de en el estado ferroso normal; la metahemoglobina no aporta oxígeno a los tejidos. La metahemoglobinemia puede ser congénita o adquirida. Tanto la carboxihemoglobina como la metahemoglobina se unen al oxígeno con tanta fuerza que son inútiles como transportadores de oxígeno. Todas estas afecciones se confirman o descartan mediante un análisis de gases en sangre arterial. Sin embargo, la policitemia vera puede desarrollarse incluso en un fumador con hipoxia pulmonar y carboxihemoglobinemia. Cuando el clínico tiene dudas, la presencia de una mutación JAK2 confirma el diagnóstico de policitemia vera coexistente.
Si puedo excluir la hipoxia arterial, el monóxido de carbono elevado y la metahemoglobinemia, mido el nivel de eritropoyetina. Este nivel es generalmente bajo en la policitemia vera y aún más bajo en la policitemia primaria familiar y congénita. Si el nivel de eritropoyetina es alto, o es inapropiadamente normal cuando la concentración de hemoglobina es alta, el paciente puede tener un tumor que produce eritropoyetina, o una anomalía en la que el suministro de sangre al tejido renal es inadecuado y el tejido comienza a producir eritropoyetina.
Si el sujeto tiene una condición hereditaria, es posible que el paciente haya nacido con una hemoglobina anormal que se une al oxígeno con demasiada fuerza, o incluso más raramente con niveles bajos de 2,3-difosfoglicerato (DPG) en los glóbulos rojos como resultado de un trastorno congénito de la síntesis de 2,3-DPG. Dado que la hemoglobina libera menos oxígeno a los tejidos, el organismo compensa la deficiencia de oxígeno aumentando la eritropoyesis hasta que llega suficiente oxígeno a los tejidos. La flebotomía es contraproducente en estos pacientes, provoca inevitablemente una deficiencia de hierro y eleva aún más el nivel de eritropoyetina. La prueba para identificar las formas congénitas de eritrocitosis es la medición de la curva de disociación hemoglobina-oxígeno. Si esta curva está desplazada hacia la izquierda (P50 bajo), el paciente tiene un mutante de hemoglobina de alta afinidad al oxígeno; si está desplazada hacia la derecha (P50 alto), el paciente tiene un mutante de hemoglobina de baja afinidad al oxígeno y la concentración de hemoglobina puede estar disminuida. Si no se dispone del instrumento para medir la curva de disociación hemoglobina-oxígeno, se puede estimar la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno midiendo la presión parcial de oxígeno, la saturación de oxígeno de la hemoglobina y el pH a partir de la gasometría venosa, no de la arterial.
Otras causas de eritrocitosis congénita con niveles de eritropoyetina aumentados o inapropiadamente normales son los trastornos hereditarios de detección de la hipoxia, en los que una mutación en la vía inducible por la hipoxia que regula la producción de eritropoyetina hace que el organismo aumente la producción de glóbulos rojos. Los factores inducibles por la hipoxia (HIF; las dos isoformas mejor conocidas son HIF-1 y HIF-2) son factores de transcripción maestros que regulan múltiples genes, entre ellos el de la eritropoyetina. Los pacientes con HIF aumentados producen demasiada eritropoyetina, lo que conduce a la producción de demasiados glóbulos rojos. El aumento de los HIF puede estar causado por mutaciones resultantes de la pérdida de función de los reguladores negativos de los HIF. El resultado es la policitemia de Chuvash, causada por una alteración del gen von Hippel-Lindau (VHL) o una mutación de la prolil hidroxilasa. Otras mutaciones son por ganancia de función de HIF-2a, el principal regulador de la producción de eritropoyetina.
H&O Ahora que tenemos la capacidad de medir los niveles de eritropoyetina y analizar las mutaciones de JAK2, ¿los médicos siguen necesitando medir el volumen de glóbulos rojos y plasma?
Estoy de acuerdo en que la disponibilidad de las pruebas de mutaciones JAK2 permite un diagnóstico específico de policitemia vera en la mayoría de los pacientes de forma rápida y precisa. Sin embargo, como se ha comentado anteriormente, los casos ocasionales de policitemia espuria o policitemia oculta no pueden diagnosticarse con un recuento rutinario de células sanguíneas. La medición del volumen de glóbulos rojos y plasma no está disponible en la mayoría de los centros médicos de Estados Unidos debido a lo que considero una preocupación exagerada por la radiactividad. La prueba requiere el uso de cromo radiactivo, pero la cantidad de radiación es muy pequeña -comparable con la radiactividad natural a la que se expone una persona en un largo vuelo de avión.
Afortunadamente, es más rápido y fácil realizar la prueba de las mutaciones JAK2 cuando los pacientes tienen niveles elevados de glóbulos rojos. Prácticamente todos los pacientes con policitemia vera -aproximadamente el 99%- tienen esta mutación somática, que aumenta la producción de glóbulos rojos y a veces también de plaquetas y neutrófilos.
H&O ¿Se conoce alguna causa de policitemia secundaria además de la altitud, el tabaquismo, las enfermedades cardíacas, las enfermedades pulmonares y la testosterona?
JP Solíamos pensar que la apnea del sueño era una causa, lo que tiene sentido porque alguien que deja de respirar por la noche produciría más eritropoyetina, al menos en teoría. Sin embargo, las pruebas no apoyan esta asociación. Algunos pacientes desarrollan policitemia después del trasplante de riñón, lo que se conoce como eritrocitosis postrasplante. Los pacientes pueden desarrollar niveles elevados de cobalto y manganeso, o tumores que segregan eritropoyetina. Algunos pacientes se dopan subrepticiamente con eritropoyetina.
H&O ¿Tratan los síntomas de la deficiencia grave de hierro en pacientes flebotomizados con policitemia?
JP Sí, absolutamente lo hago. Tenemos muchas pruebas que indican que ignorar la deficiencia de hierro es una mala medicina. La hemoglobina requiere hierro, al igual que los músculos, el cerebro y todos los demás tejidos. Además, el hierro es esencial para la degradación del HIF (el hierro es un cofactor de los principales reguladores negativos del HIF; es decir, las prolil hidroxilasas), por lo que la deficiencia de hierro aumenta aún más la producción de eritropoyetina y la eritropoyesis. Si alguien que tiene hipertensión pulmonar y demasiados glóbulos rojos en un entorno de gran altitud (mal de montaña crónico) es tratado con flebotomía, hemos creado una deficiencia de hierro y hemos empeorado la hipertensión pulmonar. Creo que utilizar siempre la flebotomía para tratar todas las formas de policitemia es un error e incluso puede ser perjudicial. Puede mejorar los resultados de las pruebas de laboratorio, como el nivel de hemoglobina, lo que nos hace sentir mejor a los médicos, pero es malo para los pacientes. Si la deficiencia de hierro sintomática se desarrolla en un paciente después de la flebotomía, podemos tratarla con un curso corto de suplementos de hierro por vía oral, y el paciente por lo general experimentará una disminución inmediata de la fatiga y la mejora de la calidad de vida. En general, prefiero normalizar los recuentos de células sanguíneas en la policitemia vera con hidroxiurea u otro tratamiento. Las otras dos opciones disponibles actualmente son el interferón pegilado y el inhibidor de JAK2 ruxolitinib (Jakafi, Incyte). No existe ninguna terapia probada para los trastornos congénitos de detección de hipoxia o de alta afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.
H&O ¿Podría explicar los mecanismos de la policitemia de Chuvash y lo que nos ha enseñado sobre la eritropoyesis?
JP Este síndrome se describió por primera vez entre personas de origen asiático que vivían en una zona europea de Rusia, la República Socialista Soviética Autónoma de Chuvash; sin embargo, está presente en todo el mundo, con otra zona de endemicidad en la isla italiana de Ischia. La policitemia de Chuvash está causada por una mutación en la línea germinal del gen VHL que se hereda de forma autosómica-recesiva de ambos padres. Este trastorno de la detección de la hipoxia, el primero descrito, es el resultado de una mutación de pérdida de función en un regulador negativo de los HIF, el gen VHL. Los HIF tienen dos subunidades; el HIF-1a o el HIF-2a se combinan con el HIF-b para formar un dímero HIF-1 o HIF-2. Sólo los dímeros HIF intactos tienen función. En presencia de oxígeno, las subunidades de HIF-a se someten a la hidroxilación de prolina por parte de la prolina hidroxilasa; para funcionar, esta enzima requiere la presencia de hierro y es inhibida por el cobalto y el manganeso. La hidroxilación de la prolina en las subunidades de HIF-a cambia la configuración de estas proteínas, que se unen a la proteína de von Hippel-Lindau, lo que provoca su ubiquitinación y su rápida degradación proteasomal. Así, las personas con policitemia de Chuvash tienen un defecto congénito que conduce a niveles elevados de HIF y, por tanto, a la producción de cantidades excesivas de eritropoyetina.
Intrigantemente, otras mutaciones de VHL causan el síndrome de predisposición a tumores, mientras que la mutación de VHL de Chuvash causa policitemia congénita, pero no tumores. Esta mutación no sólo da lugar a un nivel muy alto de HIF y a un aumento de la eritropoyetina (eritrocitosis secundaria), sino que también provoca una hipersensibilidad de los progenitores eritroides a la eritropoyetina, una característica de la policitemia primaria. La morbilidad y la mortalidad de la policitemia de Chuvash resultan principalmente de un aumento de la aparición de trombosis que no se alivia e incluso aumenta con la flebotomía; sin embargo, la causa no es el hematocrito elevado sino el exceso de HIF, que desregula los genes de la vía trombótica (proteína S, factor tisular, trombospondina 1 y probablemente otros).
Al menos otros 2 trastornos, además de la policitemia de Chuvash, son trastornos congénitos de detección de la hipoxia, causados por una mutación de HIF-2a (codificada por el gen EPAS1). Los mismos defectos moleculares y fisiopatológicos asociados a la mutación hereditaria EGLN1 (que codifica la prolil hidroxilasa 2) también pueden adquirirse por envenenamiento con cobalto y manganeso, así como por deficiencia de hierro. Estas condiciones bloquean la actividad de la prolil hidroxilasa y aumentan los HIF.
Divulgación
El Dr. Prchal no tiene conflictos que declarar.
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