36.5.2 Disbiosis
La disbiosis se define a menudo como un «desequilibrio» en la comunidad microbiana intestinal que se asocia con la enfermedad. Este desequilibrio podría deberse a la ganancia o pérdida de miembros de la comunidad o a cambios en la abundancia relativa de los microbios. Esta teoría se centra principalmente en los cambios en la composición taxonómica de la comunidad microbiana y en las funciones asociadas a los miembros individuales o a los subconjuntos de miembros de la comunidad.126 La caracterización de la disbiosis se ha basado tradicionalmente en catálogos taxonómicos de microbios intestinales generados en diferentes individuos en puntos temporales únicos utilizando la secuenciación del ARNr 16S o 18S.127 Los esfuerzos más recientes han tratado de catalogar no las especies microbianas, sino los genes microbianos del intestino utilizando la metagenómica de escopeta.128,129 La caracterización taxonómica o la composición genética de la comunidad se utiliza entonces para inferir sus funciones basándose en los datos de la literatura de estudios que utilizan cepas microbianas de referencia. Por lo general, estos microbios modelo se estudian como organismos individuales y, a menudo, in vitro para generar estos datos funcionales.
Un enorme número de estudios ha identificado diferencias significativas en la composición taxonómica de las comunidades microbianas intestinales entre los pacientes con EII y los controles sanos.130 Estas diferencias se han identificado en los componentes bacterianos, fúngicos y virales de la comunidad.131,132 Sin embargo, las diferencias taxonómicas microbianas específicas varían ampliamente según el estudio y no se ha identificado una estructura comunitaria definitiva asociada a la enfermedad. Esto puede deberse a la gran variación en la composición de la comunidad microbiana intestinal entre los seres humanos y/o a las diferencias técnicas entre los estudios. Por lo tanto, aún no está claro cómo definir la disbiosis y diagnosticar una «comunidad disbiótica». Tampoco está claro si la disbiosis es una causa, un efecto, o tanto una causa como un efecto de la enfermedad, ya que la inflamación puede conducir por sí misma a cambios en la composición de la comunidad microbiana en el intestino.133
La disbiosis podría causar o contribuir a la EII de diferentes maneras. Podría conducir a la ganancia de uno o más microbios con funciones perjudiciales para el huésped o a la pérdida de uno o más microbios con funciones beneficiosas para el huésped. Dado que muchos de los microbios de la comunidad intestinal tienen importantes relaciones funcionales entre sí, los cambios en un pequeño número de microbios y/o sus funciones podrían tener amplias repercusiones en la comunidad. Entre las funciones específicas que probablemente sean de interés se encuentran los cambios en la disponibilidad del nicho o las características que afectan a la aceptación de la colonización o a la resistencia, los cambios en los productos microbianos o las características físicas que modifican las interacciones entre las bacterias o con el huésped, y los cambios en la comunidad que activan mecanismos de virulencia en microbios que de otro modo serían comensales. La característica más consistente de las comunidades microbianas de los pacientes enfermos es la pérdida de diversidad taxonómica.134 Sin embargo, tampoco está claro si la pérdida de biodiversidad en el intestino es la causa o el efecto de la enfermedad. También es actualmente ambiguo cómo esa pérdida de diversidad por sí sola podría conducir a la enfermedad, especialmente porque los animales gnotobióticos colonizados con uno o un pequeño número de microbios no muestran enfermedades relacionadas con la colonización con una comunidad limitada por sí sola. Esto sugiere que los microbios específicos de la comunidad y sus funciones son de suma importancia.
La composición y el comportamiento de la comunidad microbiana son ambos exquisitamente sensibles al entorno.9 El entorno de la comunidad microbiana intestinal consiste tanto en componentes derivados del huésped como en sustancias ingeridas. Cada uno de estos factores puede tener un profundo impacto en la composición y el comportamiento de la comunidad microbiana intestinal. Los componentes derivados del huésped están determinados por la genética del mismo y, potencialmente, por los efectos de la dieta u otras sustancias ingeridas directamente en el huésped. Los determinantes de la composición y el comportamiento de la comunidad microbiana mejor caracterizados son los sistemas de defensa antimicrobiana del huésped. Cuando estos sistemas se alteran mediante la eliminación genética de componentes individuales en animales modelo, se produce una disbiosis.135 El contenido ingerido de la luz intestinal procede principalmente de la dieta. La contribución de la dieta a la disbiosis microbiana es de especial interés para muchos investigadores, ya que la EII se está extendiendo a la par que el estilo de vida occidental en todo el mundo, y la dieta occidental es muy diferente de las dietas tradicionales de las sociedades no occidentales.136 Los componentes de la dieta consisten en macronutrientes, como las grasas y los azúcares, micronutrientes, como las vitaminas y los minerales, y componentes no nutritivos, como los emulsionantes dietéticos. La dieta occidental suele estar muy procesada y contiene grandes cantidades de grasas saturadas y azúcares simples. Se ha demostrado que este tipo de dieta promueve la producción de metabolitos que son perjudiciales para los tejidos del huésped.137 Por el contrario, las dietas bajas en sustratos que los microbios necesitan para producir metabolitos que promueven la salud en los tejidos del huésped también pueden contribuir a la enfermedad. Por ejemplo, la fibra dietética no digerible es utilizada por los microbios para producir ácidos grasos de cadena corta y el triptófano dietético es utilizado para producir ligandos del receptor de hidrocarburos de arilo, los cuales promueven la salud intestinal.95,138 Por último, los emulsionantes dietéticos se añaden a menudo a los alimentos procesados para mejorar su textura o estabilidad. In vitro, estos compuestos activan la producción de fimbrias en E. coli, lo que conduce a la adherencia y al daño tisular por parte de estas bacterias normalmente comensales.139 In vivo, se ha demostrado que el consumo de emulsionantes dietéticos causa disbiosis y exacerba la colitis en ratones con IL-10-/-.140 Otros tipos de estrés ambiental, como la administración de antibióticos, también pueden provocar cambios en la comunidad microbiana a través de la muerte directa de los microbios o la transferencia horizontal de genes.141,142 El estrés ambiental también puede determinar si los bacteriófagos adoptan un estilo de vida lisogénico o lítico.143 La lisis inducida por los fagos no sólo mata a las bacterias, sino que también conduce potencialmente a la infección de nuevos objetivos bacterianos con cambios en el comportamiento de esas bacterias.
Una cuestión abierta en el campo de la disbiosis es la importancia de cuándo se producen los cambios disbióticos en la comunidad microbiana. Los partos por cesárea conducen a alteraciones en los eventos de colonización temprana y la administración temprana de antibióticos puede alterar significativamente las comunidades en desarrollo.144 Ambos factores se han relacionado con una serie de enfermedades inmunomediadas más adelante en la vida, pero todavía se carece de pruebas definitivas de la causalidad o de una visión de los mecanismos.145 Además, muchos pacientes desarrollan EII sin eventos de la vida temprana que se esperaría que causaran disbiosis. Por lo tanto, es posible que otros acontecimientos desconocidos contribuyan a una disbiosis temprana y prolongada en el momento del diagnóstico de la EII o que otros acontecimientos disbióticos más agudos también contribuyan a la EII. También se espera que el tipo de evento disbiótico sea un factor clave en la forma en que la disbiosis contribuye a la EII. Queda por determinar si se trata de cambios amplios en la comunidad o de pequeños cambios fundamentales en microbios concretos. Esta incertidumbre se debe, al menos en parte, a los problemas técnicos que pueden sobrestimar la relevancia de los microbios más abundantes y subestimar la importancia funcional de los miembros menos abundantes de la comunidad. También es probable que las limitaciones técnicas de las técnicas y los datos actualmente disponibles sobreestimen la importancia de los microbios conocidos con datos funcionales establecidos en detrimento de los microbios desconocidos que pueden ser igual de importantes para la enfermedad. Por último, aún se desconoce cómo la disbiosis causa o contribuye a la EII. Hay algunas pruebas de que determinadas comunidades microbianas disbióticas pueden causar enfermedades en huéspedes normales.146 Sin embargo, hay pruebas mucho más convincentes de que la disbiosis funciona junto con factores adicionales, como predisposiciones genéticas subyacentes o daños intestinales, para causar enfermedades. Por ejemplo, la transferencia de comunidades microbianas de pacientes con EII a ratones libres de gérmenes no parece causar colitis espontánea.69,70,146 Sin embargo, sí parece contribuir a la enfermedad en modelos de ratones con predisposición a la enfermedad, como los ratones IL-10-/ o con inducción química de la colitis.69,70,146 Además, la disbiosis asociada a las dietas de tipo occidental parece permitir la colonización con organismos asociados a la EII. Los ratones libres de gérmenes colonizados por microbios procedentes de ratones alimentados con una dieta alta en grasas y azúcares tienen una mayor susceptibilidad a la colonización por AIEC.147 Por lo tanto, la disbiosis puede tener diferentes impactos en diferentes huéspedes dependiendo de la naturaleza de la comunidad disbiótica y de las predisposiciones genéticas subyacentes para la enfermedad en el huésped. Independientemente de si la disbiosis surge primero y causa la enfermedad o si es un resultado de la misma, una vez que surge, es casi seguro que contribuye a la perpetuación de la enfermedad.