Los estudios de secuenciación del genoma pueden ser aburridos. No es que sean demasiados, aunque seguramente eso ocurrirá, sino que a veces simplemente no nos dicen nada nuevo. Ese fue el caso cuando la semana pasada Medscape me pidió que escribiera un artículo en un próximo informe del New England Journal of Medicine sobre la secuenciación de los genomas de los fibromas uterinos.
Nunca esperé leer «fibroma» y «genoma» en la misma frase.
SEQUENACIÓN DE GENOMAS DE FIBROIDES
Los fibromas son grandes tumores benignos que crecen, a menudo en grupos como uvas, en los úteros de unas tres cuartas partes de las mujeres. Me encontré con ellos personalmente mientras estaba en la mesa de operaciones, mi obstetra sacando a mi hija mediana de mi medio, la cesárea vertical como si bisecara una calabaza de espaguetis.
«¡Oh, Dios! Dame un poco de ayuda», dijo mi médico a una enfermera que estaba de pie con una bandeja. Pensé que Sarah podría haber tenido un gemelo.
«Ricki, tenemos algunos fibromas aquí. Este es del tamaño de una pelota de béisbol». Esperaba que no estuviera hablando de la cabeza de mi hija. Supongo que tuve suerte de sacar las cosas antes de que hicieran acto de presencia.
No había vuelto a pensar en los fibromas hasta el encargo de Medscape. Los investigadores, de la Universidad de Helsinki, hicieron todo tipo de análisis: Secuenciación del genoma completo para detectar las mutaciones puntuales, pero también identificar los tipos de mutaciones que la secuenciación pasa por alto: variantes del número de copias, indels (inserciones y deleciones) y reordenamientos.
Los investigadores examinaron 38 miomas de 30 mujeres. Se sabía que había dos mutaciones en las células de los fibromas: una en un oncogén y otra en un gen supresor de tumores. Los investigadores seleccionaron los tumores a analizar que tenían cualquiera de ellas, para compararlos con los que no las tenían.
Todo ese trabajo demostró finalmente que los fibromas son muy parecidos, incluso en diferentes úteros. Pero dentro de una misma mujer, están conectados clonalmente, como esos árboles (¿álamos? Soy un zopenco botánico) todos unidos bajo la tierra. Los miomas de un útero tienden a derivar de un tumor líder, y los investigadores descifran los linajes alineando los genomas de diferentes miomas según las anomalías cromosómicas compartidas.
A nivel de ADN, los experimentos recién comunicados no encontraron gran cosa. No hay mutaciones en p53, ni mutaciones puntuales aparte de las dos sospechosas habituales, ni indels ni grandes repeticiones.
Pero el nivel cromosómico fue una historia diferente. Los investigadores descubrieron lo que parece el mismo caos cromosómico que caracteriza a una célula cancerosa.
Una vez abrí un artículo en The Scientist con «En el cáncer, el genoma se va al infierno». Por alguna razón esa frase se ha hecho eco, o quizás la robé sin querer para empezar. El caos cromosómico de una célula cancerosa se denomina cromotripsis.
Es como un megaorgasmo citológico, unos cuantos cromosomas experimentan un evento explosivo atronador y único, haciéndose añicos. Entonces las tropas de reparación del ADN entran en acción, sólo que lo estropean. Si los cromosomas se han pulverizado realmente, la célula se encamina hacia la apoptosis (perdición) cuando llega al punto de salida del ciclo celular. Pero si sólo se han roto unos pocos cromosomas, las enzimas de reparación del ADN intentan parchearlos. Y fracasan. El resultado es un lío cromosómico, el freno de su ciclo celular levantado para siempre.
Como la cromotripsis sólo se conocía en las células cancerosas, y no en los fibroides benignos, los investigadores denominaron lo que vieron «reordenamientos cromosómicos complejos interconectados», o «CCR», que hasta ahora significaba para mí Creedence Clearwater Revival, la banda de los años 60 que adoraba la madre de todo el mundo.
Así que eso es nuevo, la cromotripsis en células tumorales benignas. Esperemos que este hallazgo sugiera algo que se pueda hacer para evitar que los obstetras tengan que decir a las pacientes que se someten a cesáreas que han dado a luz a pelotas de béisbol. Pero al menos mis pelotas de béisbol no tenían pelo ni dientes.
TERATOMAS: LAS MASAS ‘MONSTRUOSAS’
El escrito de la semana pasada sobre los fibromas me recordó un crecimiento benigno mucho más interesante, un teratoma. En griego significa «masa monstruosa», un teratoma es un afloramiento de partes embrionarias normales en una persona, incluyendo representantes de las tres capas del embrión. Un teratoma está encapsulado y claramente en un lugar equivocado, como un ovario.
Un teratoma puede incluir pelo, dientes, piel y un trozo ocasional de glándula, un dígito o un globo ocular. Suele desarrollarse a partir de un espermatozoide u óvulo caprichoso que activó erróneamente su programa de desarrollo, o de una célula somática escapada de un embrión temprano que no se dio cuenta de que ya no formaba parte del conjunto. Los restos de un gemelo también pueden parecer un teratoma, pero no es exactamente lo mismo.
Los teratomas son importantes en la historia de la ciencia porque su estudio condujo al descubrimiento de las células madre embrionarias humanas (hES), del que hice una crónica hace unos años en The Scientist y en una colección de ensayos. Una rápida búsqueda en Google me acaba de atribuir el descubrimiento de estos hechos en una tesis doctoral.
La era de las células madre suele datarse en 1981, cuando se obtuvieron células madre de ratones. Ese artículo tiene casi 4.000 citas. Pero el término «célula madre embrionaria» aparece en realidad por primera vez en un artículo de 1970 de un investigador del Laboratorio Jackson, Leroy Stevens (464 citas), que comenzó a aislar las células de ratones con teratomas en la década de 1950.
Mi libro de ensayos se llama Discovery: Windows On The Life Sciences, publicado por Blackwell en 2000. Lo leyeron ocho personas en el planeta, aunque una solitaria reseña insinúa que no es tan terrible como su rango en Amazon podría sugerir. Y Amazon se equivocó de título. En cualquier caso, «Discovery» incluye una de mis descripciones favoritas, y como Wiley fagocitó a Blackwell y no sé a quién pedirle permiso para citar mi propia obra, aquí está:
«Es cosa de tertulianos. Una masa de 800 libras en el abdomen de una mujer contiene dientes y pelo y un revoltijo de tipos de tejidos. Un programa de televisión llamado «El vídeo más aterrador del mundo» presenta a un hombre con una segunda cara: una nariz y una boca adicionales que se mueven al unísono con las suyas normales.
La literatura médica ofrece informes igualmente extraños: una niña recién nacida con «la mitad inferior subdesarrollada de un cuerpo humano» en la parte baja de la espalda, un joven con una «gran masa verdosa que sustituye al ojo izquierdo» que contiene trozos de cartílago, grasa, músculo, intestino y cerebro de un embrión.
En otro caso, una radiografía muestra claramente un conjunto perfecto de molares incrustados en lo que parece ser una mandíbula, en la pelvis de una mujer. Y una docena de informes describen a hombres jóvenes que alcanzaron la pubertad antes de tiempo y luego les crecieron las capas celulares distintivas de un embrión en sus glándulas pineales, ¡ubicadas en sus cerebros! Más comunes son las mujeres embarazadas que no llevan un embrión o un feto, sino masas desorganizadas de tejidos especializados, que dan lugar a bultos amorfos que a veces incluyen dientes y pelo. Crecimientos similares surgen en los hombres, en ciertos tumores testiculares»
Para actualizar mis conocimientos, busqué en Google teratomas, encontrando un montón de artículos de la década de 1980, capítulos de libros y laboratorios de contratos de investigación que colocan las células hES de los clientes y las células madre pluripotentes inducidas (iPS) en ratones. Si los teratomas se forman en el vientre de los roedores, entonces las células trasplantadas cumplieron su criterio definitorio de pluripotencia porque dan lugar a las tres capas de tejido del embrión: ectodermo y endodermo que intercalan el mesodermo.
¿En qué se diferencian los miomas y los teratomas, aparte de en su aspecto? Parece que los miomas se alimentan de cambios en los genes, aunque sean familiares, mientras que los teratomas evolucionan por cambios en la expresión de los genes. Los genes de un fibroma mutan y sus cromosomas se rompen. Un teratoma fue una vez una sola célula que trató de convertirse en un embrión organizado al dividirse, sólo para producir sólo un diente o mechón, envuelto en algún tipo de cubierta como un rollo de California.
Ambos tipos de crecimientos -fibromas y teratomas- son bastante fascinantes. Hacen que me pregunte de nuevo cómo un óvulo fecundado es capaz de acceder a su genoma, y que todas sus células descendientes lo hagan, de manera que se forme algo tan maravillosamente complejo y bello como un cuerpo humano.