Fracturas
Los estudios de cohortes prospectivos también proporcionan datos importantes para informar sobre la cuestión de si el uso de ISRS contribuye a la fractura después de ajustar las covariables. En la cohorte Osteoporotic Fractures in Men (MrOS), los hombres que tomaban ISRS tenían un mayor riesgo general de fractura no vertebral . En el Study of Osteoporotic Fractures (SOF), las mujeres que tomaban antidepresivos (ISRS y antidepresivos tricíclicos o ATC) y que fueron seguidas durante 4,8 años de media (n = 1256) tenían un riesgo significativamente elevado de fractura de cadera y de columna (RR ajustado por edad 1,48 y 2,03, respectivamente). El ajuste por depresión y otros factores de confusión atenuó un poco este efecto, pero el resultado siguió siendo significativo para la fractura no vertebral y el RR sólo incluyó 1 para la fractura de cadera. La evaluación de los ISRS y los ATC por separado sugirió que los usuarios de ISRS tenían un mayor riesgo de fractura que los usuarios de ATC. Los ISRS inhiben el sistema 5-HT de forma potente y específica; los ATC inhiben tanto el sistema 5-HT como el de la norepinefrina, pero son menos específicos y menos potentes en el 5-HT. En este estudio, la asociación entre la fractura de cadera y el uso de la medicación fue significativa sólo para el grupo de usuarios de ATC, posiblemente debido al bajo número de usuarios de ISRS (n = 105 usuarios de ISRS frente a 410 usuarios de otros antidepresivos; ratio de riesgo (HR) multivariante para la fractura de cadera 1,83, intervalo de confianza (IC) del 95% 1,08-1,39 para los usuarios de ATC; HR multivariante para la fractura de cadera 1,54, 95% 0,62-23,82 para los usuarios de ISRS) . En la cohorte del Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMOS), los hombres y mujeres de edad avanzada que tomaban ISRS y eran seguidos durante 5 años presentaban mayores tasas de fractura en comparación con los no usuarios (HR 2,1; IC del 95%: 1,3-3,4) . Entre los hombres y mujeres de Rotterdam de 55 años o más, el riesgo de fractura no vertebral se duplicó (HR 2,35 para los usuarios actuales en comparación con los no usuarios, IC del 95%: 1,32-1,48) tanto para los usuarios de ATC como de ISRS . La Iniciativa de Salud de la Mujer informó de un mayor riesgo de cualquier fractura y de fractura vertebral no clínica para todas las usuarias de antidepresivos, pero no separó a las usuarias de ISRS de otras usuarias de antidepresivos.
Una asociación entre los antidepresivos y un mayor riesgo de fractura también está respaldada por varios grandes estudios de casos y controles que utilizan grandes conjuntos de datos administrativos de Dinamarca , los Países Bajos , Canadá y los Estados Unidos . Aunque los estudios de bases de datos pueden ser problemáticos debido a la incapacidad de controlar variables no medidas (es decir, la presencia o la gravedad de los síntomas depresivos), se suman al creciente cuerpo de literatura que apoya una contribución de los ISRS al riesgo de fractura. Vestergaard demostró un aumento de las probabilidades de fractura de cadera y de cualquier fractura para los usuarios de ATC o ISRS (OR ajustado de 1,15-1,40 para todos los antidepresivos; IC del 95%: 0,99-1,30 para los ATC (NS) y 1,08-1,62 para los ISRS en todas las dosis), al igual que Bolton (OR 1,45 para los usuarios de ISRS, IC del 95%: 1,32-1,59). French at al. evaluó el uso de medicación ambulatoria entre los veteranos de EE.UU. y encontró una diferencia dos veces mayor en el uso de antidepresivos en general (ISRS y ATC) entre los que tenían fractura en comparación con los que no. Evaluando múltiples clases de medicamentos utilizando datos nacionales de prescripción de Dinamarca, Abrahamsen et al. identificaron los ISRS como uno de los varios agentes farmacológicos asociados con el riesgo de fractura después de 60 días de uso (SSRI OR 1.7, IC del 95%: 1,6-1,9 para cualquier fractura, OR 2,0, IC del 95%: 1,8-2,2 para fractura de cadera y 1,2, IC del 95%: 1,0-1,5 para fractura de columna).
Dos estudios han evaluado las asociaciones de riesgo de fractura de los ISRS según la afinidad en el 5-HTT . Verdel et al. utilizaron la base de datos holandesa PHARMO RLS para realizar un análisis de casos y controles de antidepresivos y fracturas. En este conjunto de datos con 16.717 casos de fractura y 61.517 controles, el riesgo de fractura osteoporótica fue mayor entre los usuarios de ISRS que de ATC, y específicamente entre los usuarios de antidepresivos de alta afinidad al 5-HTT en comparación con los antidepresivos de afinidad baja o media . Gagne et al. utilizaron datos de reclamaciones de Medicare de dos estados de EE.UU. para examinar si la variación en el riesgo de fractura entre los adultos mayores podría atribuirse a las diferencias en la afinidad de los ISRS por el 5-HTT . En una cohorte de usuarios de antidepresivos emparejados por puntuación de propensión, los ISRS mostraron la mayor asociación con la tasa de fractura compuesta (cadera, húmero, pelvis y muñeca) (HR 1,30; IC del 95%: 1,12-1,52) en comparación con los ATC de aminas secundarias, seguidos de los antidepresivos atípicos (HR 1,12; IC del 95%: 0,96-1,31) y los ATC de aminas terciarias (HR 1,01; IC del 95%: 0,87-1,18). Los ATC de aminas secundarias son menos serotoninérgicos que los ATC de aminas terciarias. Una metodología rigurosa que incluye el uso de algoritmos validados para identificar las fracturas a partir de los datos de las reclamaciones, el emparejamiento por propensión dentro de la cohorte para tener en cuenta los factores de confusión por indicación, el ajuste por otros factores de riesgo identificados y varios análisis de sensibilidad apoyan la validez de estos resultados. En un análisis de sensibilidad realizado en función de la duración del tratamiento en el momento de la fractura incidente, descubrieron que el riesgo de fractura asociado a los ISRS se hace evidente a los 90 días de comenzar la medicación. Para evaluar si la incidencia de fracturas estaba relacionada con el efecto sedante de la medicación como posible explicación de este efecto (fractura relacionada con caídas debidas a la sedación y no a cambios en la DMO), los investigadores estratificaron según el potencial sedante y la afinidad por el 5-HTT. La mayor incidencia de fracturas se produjo en el estrato de baja sedación y alta afinidad por la 5-HTT, correspondiente a los ISRS; sin embargo, no hubo otras tendencias claras en los estratos de afinidad por la 5-HTT dentro de los estratos de medicamentos de sedación media o alta. Por lo tanto, puede haber dos mecanismos diferentes que contribuyan al riesgo de fractura: uno en las primeras etapas del tratamiento y otro a medida que el tratamiento avanza más allá de los 90 días.