En su primera temporada con los Steelers (1972), Harris fue nombrado Novato del Año de la liga tanto por The Sporting News como por United Press International. En esa temporada ganó 1.055 yardas en 188 acarreos, con un promedio de 5,6 yardas por acarreo. También corrió para 10 touchdowns y atrapó cuatro pases de touchdown. Era muy popular entre la numerosa población italoamericana de Pittsburgh: sus fans, entre los que se encontraba el «General de Brigada» Frank Sinatra, se apodaban a sí mismos «Ejército Italiano de Franco» y llevaban cascos militares con su número.
Harris fue elegido para nueve Pro Bowls consecutivos (1972-1980), y fue All-Pro en 1977. Harris corrió más de 1.000 yardas en ocho temporadas, superando el récord establecido por Jim Brown. El tándem de corredores formado por Harris y Rocky Bleier se combinó con una fuerte defensa para ganar cuatro Super Bowls tras las temporadas de 1974, 1975, 1978 y 1979. El 12 de enero de 1975 fue el Jugador Más Valioso del Super Bowl IX; en ese partido corrió para 158 yardas y un touchdown en 34 acarreos para una victoria por 16-6 sobre los Minnesota Vikings. Harris fue el primer afroamericano y el primer italoamericano en ser nombrado MVP de la Super Bowl. Harris fue uno de los principales colaboradores de los Steelers en sus cuatro primeras victorias en la Super Bowl. El total de su carrera en la Super Bowl, 101 acarreos para 354 yardas, es un récord y sus cuatro touchdowns de carrera están empatados con la segunda mayor cantidad en la historia de la Super Bowl.
Harris afirma que extendió su carrera y, por lo tanto, su contribución a los objetivos del equipo (incluyendo cuatro victorias en la Super Bowl) al evitar el contacto innecesario.
Con la retirada de O.J. Simpson tras la temporada de 1979, Harris se convirtió en el líder de carreras entre los jugadores en activo. Tras la temporada de 1983, Harris y Walter Payton se acercaban al récord de carreras de Jim Brown en la NFL, y Harris pidió a la familia Rooney un aumento de sueldo. La familia Rooney se negó, creyendo que Harris estaba en la parte baja de su carrera, y Harris amenazó con quedarse fuera. Los Steelers dejaron libre a Harris en el campo de entrenamiento de 1984 y finalmente firmó con los Seattle Seahawks durante la temporada de 1984. Jugó sólo ocho partidos con el equipo, ganando sólo 170 yardas antes de retirarse (192 yardas menos que el récord de Jim Brown).
En sus 13 temporadas profesionales, Harris ganó 12.120 yardas (entonces 3ª de todos los tiempos) en 2.949 acarreos, un promedio de 4,1 yardas por acarreo, y anotó 91 touchdowns de carrera (entonces también 3ª). Atrapó 307 pases para 2.287 yardas, un promedio de 7,4 yardas por recepción y nueve touchdowns de recepción. Las 12.120 yardas de carrera de Harris lo sitúan en el puesto 12 de todos los tiempos de la NFL, mientras que sus 91 touchdowns de carrera lo sitúan en el puesto 10 de todos los tiempos empatado con Jerome Bettis.
Harris y los Rooneys se reconciliaron después de que Harris se retirara; en 2006, durante las ceremonias previas al Super Bowl XL (la segunda aparición de los Steelers en el SB – y el primer campeonato – desde su retirada) en honor a los MVP de los 39 partidos anteriores, Harris agitó una Toalla Terrible mientras era presentado, para deleite de la multitud abrumadoramente pro-Steeler. Aunque los Steelers sólo han retirado oficialmente dos números de uniforme (el número 70 de Ernie Stautner y el número 75 de Joe Greene), no han reeditado su número 32 desde que dejó el equipo, y se entiende generalmente que ningún jugador de los Steelers volverá a llevar ese número.
Harris fue un jugador clave en una de las jugadas más famosas del fútbol americano profesional, apodada «La recepción inmaculada» por el comentarista deportivo de Pittsburgh Myron Cope. En un partido de los playoffs de 1972, los Oakland Raiders iban ganando a los Steelers por 7-6 con 22 segundos por jugar cuando un pase de Terry Bradshaw fue desviado del receptor previsto, John «Frenchy» Fuqua, justo cuando el defensa Jack Tatum llegaba para placar a Fuqua. Harris cogió el balón justo antes de que cayera al suelo y corrió hasta la zona de anotación para ganar el partido. Los Raiders impugnaron el touchdown, alegando que Fuqua había tocado el balón antes que Harris, lo que invalidaría la anotación porque en ese momento iba en contra de las reglas que dos receptores ofensivos tocaran el balón. Los Steelers mantuvieron que el balón había tocado a Tatum en su lugar. Según un recuento del Salón de la Fama del Fútbol Profesional, la película de la jugada no es concluyente. El linebacker de los Raiders, Phil Villapiano, intentó criticar la hazaña de Harris afirmando que sólo estaba en posición de atrapar el balón por pereza, pero las repeticiones muestran que Harris se dirigió hacia el campo cuando los Raiders forzaron a Bradshaw a salir del bolsillo, y se le puede ver claramente corriendo antes de atrapar el balón desviado.
En 1984, recibió el Premio Golden Plate de la Academia Americana de Logros. En 1999, ocupó el número 83 en la lista de los 100 mejores jugadores de fútbol americano de The Sporting News. En 2006, el Centro de Historia Heinz, sede del Museo del Deporte del Oeste de Pensilvania, instaló una figura de Harris de tamaño natural en la gran explanada del Aeropuerto Internacional de Pittsburgh. La estatua es una recreación de la «Inmaculada Recepción» de Harris. Fue incluido en el Salón de la Fama de Nueva Jersey en 2011.