¿Qué son las mucopolisacaridosis?
Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias causadas por la ausencia o el mal funcionamiento de ciertas enzimas que el cuerpo necesita para descomponer unas moléculas llamadas glucosaminoglicanos – largas cadenas de azúcares (carbohidratos) en cada una de nuestras células. Estas células ayudan a construir huesos, cartílagos, tendones, córneas, piel y tejido conectivo. Los glucosaminoglicanos (antes llamados mucopolisacáridos) también se encuentran en el líquido que lubrica nuestras articulaciones.
Las personas con un trastorno de mucopolisacaridosis no producen suficiente cantidad de una de las 11 enzimas necesarias para descomponer estas cadenas de azúcares en proteínas y moléculas más simples o producen enzimas que no funcionan correctamente. Con el tiempo, estos glicosaminoglicanos se acumulan en las células, la sangre, el cerebro y la médula espinal y los tejidos conectivos. El resultado es un daño celular permanente y progresivo que afecta al aspecto del individuo, a sus capacidades físicas, al funcionamiento de sus órganos y sistemas y, en la mayoría de los casos, al desarrollo mental. Los síntomas pueden ser similares o variar entre los distintos tipos del trastorno.
Las mucopolisacaridosis se clasifican dentro de un grupo más amplio de trastornos llamados enfermedades de almacenamiento lisosómico. Se trata de afecciones en las que un gran número de moléculas que normalmente se descomponen o degradan en trozos más pequeños en compartimentos intracelulares denominados lisosomas se acumulan en cantidades perjudiciales en las células y tejidos del organismo, especialmente en los lisosomas. La función principal de los lisosomas es digerir los materiales celulares y de otro tipo no funcionales (incluidas las bacterias y los restos celulares).
Otra enfermedad de almacenamiento lisosómico que suele confundirse con las mucopolisacaridosis es la mucolipidosis. En este trastorno, se almacenan cantidades excesivas de materiales grasos conocidos como lípidos (otro componente principal de las células vivas), además de carbohidratos más pequeños llamados azúcares. Los individuos con mucolipidosis pueden compartir algunas de las características clínicas asociadas a las mucopolisacaridosis (ciertos rasgos faciales, anomalías en la estructura ósea y daños en el cerebro).
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¿Quién está en riesgo?
Las estimaciones indican que aproximadamente uno de cada 25.000 bebés nacidos en Estados Unidos tendrá alguna forma de mucopolisacaridosis. Se trata de trastornos autosómicos recesivos, lo que significa que sólo están afectados los individuos que heredan el gen defectuoso de ambos padres. Cuando ambos padres tienen una copia del gen defectuoso, cada embarazo conlleva una posibilidad entre cuatro de que el niño esté afectado. Los padres y hermanos de un niño afectado pueden no presentar ningún signo del trastorno. Los hermanos no afectados y los parientes selectos de un niño con una de las mucopolisacaridosis pueden ser portadores de una copia del gen defectuoso y podrían transmitirlo a sus propios hijos. (La única excepción es la MPS II, o síndrome de Hunter, que es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X.) En la MPS ll, sólo la madre transmite el gen defectuoso a un hijo.)
En general, los siguientes factores pueden aumentar la probabilidad de tener o transmitir una enfermedad genética:
- Historia familiar de una enfermedad genética
- Padres que están estrechamente emparentados o que forman parte de una comunidad étnica distinta o agrupada geográficamente
- Padres que no muestran síntomas de la enfermedad pero que son portadores de un gen de la misma.
- Los niños con formas menos graves de MPS l pueden tener una inteligencia normal o un deterioro mental de leve a moderado o dificultades de aprendizaje. Algunos niños pueden tener problemas psiquiátricos. En la adolescencia pueden desarrollarse problemas respiratorios, apnea del sueño y enfermedades cardíacas. Los individuos con la forma menos grave de MPS pueden vivir hasta la edad adulta, mientras que otros individuos de este espectro pueden vivir hasta finales de la adolescencia o principios de la veintena.
- En la forma más grave de MPS I (síndrome de Hurler), el retraso del desarrollo es evidente al final del primer año. Los niños suelen dejar de desarrollarse entre los 2 y los 4 años. A esto le sigue un deterioro mental progresivo y la pérdida de habilidades físicas. El lenguaje puede ser limitado debido a la pérdida de audición. Los síntomas físicos incluyen una ralentización del crecimiento antes del final del primer año, baja estatura, múltiples anomalías esqueléticas, hernias, rasgos faciales distintivos y órganos agrandados. La alimentación puede ser difícil para algunos niños. Los niños con MPS I grave suelen morir antes de los 10 años debido a una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, infecciones respiratorias o complicaciones cardíacas.
- Los niños con la forma más grave de MPS II comparten muchas de las características neurológicas y físicas asociadas a la MPS I grave, pero con síntomas más leves. El inicio de la enfermedad suele producirse entre los 2 y los 4 años de edad. El declive del desarrollo suele notarse entre los 18 y los 36 meses de edad, seguido de una pérdida progresiva de habilidades. Otros síntomas neurológicos pueden incluir un aumento de la presión intracraneal, rigidez articular, degeneración de la retina y pérdida progresiva de la audición. Pueden aparecer lesiones cutáneas blanquecinas en la parte superior de los brazos, la espalda y la parte superior de las piernas. La muerte por enfermedad de las vías respiratorias superiores o insuficiencia cardiovascular suele producirse a los 15 años.
- Los niños con una forma menos grave de MPS II suelen ser diagnosticados en la segunda década de vida. El intelecto y el desarrollo social no se ven afectados. Las características físicas de estos niños son menos evidentes y progresan a un ritmo mucho más lento, y los problemas esqueléticos pueden ser menos graves. Los individuos con MPS II menos grave pueden vivir hasta los 50 años o más, aunque las complicaciones respiratorias y cardíacas pueden contribuir a una muerte prematura.
- El PSM IIIA está causado por la falta o la alteración de la enzima heparán N-sulfatasa
- El PSM IIIB está causado por la falta o la deficiencia de la enzima alfa-N-acetilglucosaminidasa
- El PSM IIIC resulta de la falta o la alteración de la enzima acetil-CoA:alfa-glucosaminida acetiltransferasa
- La MPS IIID se produce por la falta o deficiencia de la enzima N-acetilglucosamina-6-sulfato.
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¿Cuáles son los signos y síntomas?
Las mucopolisacaridosis comparten muchas características clínicas pero tienen distintos grados de gravedad. Estas características pueden o no ser aparentes al nacer, pero progresan a medida que el almacenamiento de glicosaminoglicanos afecta a los huesos, la estructura del esqueleto, los tejidos conectivos y los órganos. La edad de presentación varía ampliamente.
Las complicaciones neurológicas pueden incluir daños en las neuronas (células nerviosas especializadas que envían y reciben señales en todo el cuerpo). El dolor y el deterioro de la función motora (capacidad de iniciar y controlar el movimiento muscular) pueden ser consecuencia de la compresión de nervios o raíces nerviosas en la médula espinal o en el sistema nervioso periférico. El sistema nervioso periférico conecta el cerebro y la médula espinal con órganos sensoriales como los ojos y con otros órganos, músculos y tejidos de todo el cuerpo. Los individuos afectados pueden tener un intelecto normal o pueden tener una profunda discapacidad intelectual, pueden experimentar un retraso en el desarrollo o pueden tener graves problemas de comportamiento. Muchos individuos tienen problemas de hiperactividad, depresión, problemas de habla y de audición. La hidrocefalia, una acumulación excesiva de líquido cefalorraquídeo en el cerebro que puede provocar un aumento de la presión dentro de la cabeza, es frecuente en algunas de las mucopolisacaridosis. La córnea del ojo suele enturbiarse por el almacenamiento intracelular, y la degeneración de la retina y el glaucoma también pueden afectar a la visión de la persona.
Los síntomas físicos suelen incluir rasgos faciales toscos (incluyendo un puente nasal plano, labios gruesos y boca y lengua agrandadas), baja estatura con un tronco desproporcionadamente corto (enanismo), tamaño y/o forma anormal de los huesos (displasia) y otras irregularidades del esqueleto, piel engrosada, órganos agrandados como el hígado o el bazo, hernias, incontinencia y exceso de vello corporal. Las manos cortas y a menudo en forma de garra, la rigidez articular progresiva y el síndrome del túnel carpiano pueden restringir la movilidad y la función de las manos. Son frecuentes las infecciones respiratorias recurrentes, así como la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias y la apnea obstructiva del sueño. Muchas personas afectadas también tienen enfermedades del corazón, a menudo con válvulas cardíacas agrandadas o enfermas. Las personas con MPS también tienen una esperanza de vida significativamente reducida.
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¿Cuáles son los diferentes tipos de mucopolisacaridosis?
Se han identificado siete tipos clínicos distintos y numerosos subtipos de mucopolisacaridosis. Aunque cada mucopolisacaridosis (MPS) difiere clínicamente, la mayoría de los individuos experimentan un período de desarrollo normal seguido de un declive de la función física y/o mental.
La MPS I se ha dividido históricamente en tres grandes grupos basados en la gravedad de los síntomas-Hurler, Hurler-Scheie y Scheie (en orden decreciente de gravedad). (El síndrome de Scheie se conocía anteriormente como MPS V antes de ser incluido en la MPS I). La MPS I puede verse como un espectro continuo de la enfermedad, con los individuos más gravemente afectados en un extremo, los menos gravemente afectados (atenuados) en el otro extremo, y una amplia gama de diferentes gravedades en el medio. Todos los individuos con MPS I tienen una ausencia o niveles insuficientes de la enzima alfa-L-iduronidasa, que es necesaria para descomponer los glucosaminoglicanos.
Los niños con MPS l no suelen mostrar síntomas al nacer, pero desarrollan complicaciones después del primer año de vida. Los síntomas neurológicos pueden incluir hidrocefalia (la acumulación excesiva de líquido cefalorraquídeo en el cerebro), un agrandamiento de la cabeza y córneas nubladas a medida que el niño envejece. Otras complicaciones neurológicas comunes pueden incluir problemas de visión y pérdida de visión, síndrome del túnel carpiano u otra compresión nerviosa, y restricción del movimiento de las articulaciones.
La MPS II (también llamada síndrome de Hunter) está causada por la falta de la enzima iduronato sulfatasa (que descompone los glucosaminoglicanos heparina sulfato y dermatán sulfato en el interior de las células). Aunque antes se dividía en dos grupos según la gravedad de los síntomas, la MPS II también se considera un espectro continuo de la enfermedad. La MPS II es el único trastorno de mucopolisacaridosis en el que sólo la madre puede transmitir el gen defectuoso a un hijo (lo que se denomina recesivo ligado al cromosoma X). La enfermedad se da casi exclusivamente en varones jóvenes, aunque se han descrito casos de mujeres afectadas.
La MPS III (también llamada síndrome de Sanfilippo) está marcada por síntomas neurológicos graves que incluyen demencia progresiva, comportamiento agresivo, hiperactividad, convulsiones, cierta sordera y pérdida de visión, y una incapacidad para dormir durante más de unas horas seguidas. La MPS III afecta a los niños de forma diferente y progresa más rápidamente en algunos niños que en otros. El desarrollo temprano de las habilidades mentales y motoras puede estar algo retrasado. Los niños afectados muestran un marcado declive en el aprendizaje entre los 2 y los 6 años, seguido de una eventual pérdida de las habilidades lingüísticas y de la pérdida de parte o de toda la audición. Estos niños tienden a perder primero las palabras aprendidas y luego la función motora. Algunos niños pueden no aprender nunca a hablar. A medida que la enfermedad avanza, los niños se vuelven cada vez más inestables en sus pies y la mayoría son incapaces de caminar a los 10 años.
La esperanza de vida en la MPS III es extremadamente variada. La mayoría de los individuos con MPS III viven hasta la adolescencia, y algunos viven hasta los 20 ó 30 años.
Hay cuatro tipos distintos de MPS III, cada uno causado por la alteración de una enzima diferente necesaria para romper completamente la cadena de azúcares del heparán sulfato. Existen pocas diferencias clínicas entre estos cuatro tipos, pero los síntomas parecen más graves y parecen progresar más rápidamente en los niños con el tipo A.
El SMP IV (también llamado síndrome de Morquio) tiene dos subtipos que resultan de la falta o deficiencia de las enzimas N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa (tipo A) o beta-galactosidasa (tipo B) necesarias para romper la cadena de azúcares del queratán sulfato. Las características clínicas son similares en ambos tipos, pero parecen más leves en la MPS IVB. La aparición se produce entre los 1 y 3 años de edad. Las complicaciones neurológicas incluyen la compresión de los nervios de la columna vertebral y de las raíces nerviosas como consecuencia de los cambios esqueléticos extremos y progresivos, así como la pérdida de audición y la opacidad de las córneas. La inteligencia es normal a menos que se desarrolle una hidrocefalia y no se trate.
El crecimiento físico se ralentiza y a menudo se detiene alrededor de los 8 años. Entre las muchas anomalías esqueléticas que se observan en los individuos con síndrome de Morquio, los huesos que estabilizan la conexión entre la cabeza y el cuello pueden estar malformados (hipoplasia odontoidea), y un procedimiento quirúrgico llamado fusión ósea cervical espinal puede salvar la vida. Otras alteraciones del esqueleto son el esternón protuberante, la columna vertebral curvada de lado a lado y de atrás hacia delante, y la deformidad de las rodillas en ángulo (las rodillas se tocan entre sí). También son frecuentes la restricción de la respiración, la rigidez de las articulaciones y las enfermedades cardíacas. Los niños con la forma más grave de MPS IV pueden no vivir más allá de los 20 ó 30 años.
La MPS VI (también llamada síndrome de Maroteaux-Lamy) está causada por la deficiencia de la enzima N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa. La MPS VI presenta una gama variable de síntomas graves. Aunque los niños suelen tener un desarrollo intelectual normal, comparten muchos de los síntomas físicos encontrados en la MPS I grave. Además de muchas de las complicaciones neurológicas observadas en otros trastornos de la MPS, los individuos con MPS VI presentan un engrosamiento de la duramadre (la membrana que rodea y protege el cerebro y la médula espinal) y pueden quedar sordos. Los problemas oculares incluyen opacidad de la córnea, glaucoma (un grupo de trastornos que dañan el nervio óptico), inflamación del nervio o disco óptico y degeneración del nervio óptico.
El crecimiento es normal al principio pero se detiene repentinamente alrededor de los 8 años. Los cambios en el esqueleto son progresivos y esto limita el movimiento. Casi todos los niños tienen alguna forma de enfermedad cardíaca, que suele implicar una disfunción valvular.
La MPS VII (también llamada síndrome de Sly) es una de las formas menos comunes de las mucopolisacaridosis. El trastorno está causado por la deficiencia de la enzima beta-glucuronidasa. En su forma más rara, la MPS VII hace que los niños nazcan con hidropesía fetal, en la que se retienen cantidades extremas de líquido en el cuerpo. La supervivencia en estos casos suele ser de unos pocos meses o menos. La mayoría de los niños con MPS VII están afectados de forma menos grave. Los síntomas neurológicos pueden incluir discapacidad intelectual de leve a moderada a la edad de 3 años, hidrocefalia, atrapamiento nervioso, cierta pérdida de visión, rigidez articular y restricción de movimientos. Además de los problemas esqueléticos, algunos individuos pueden sufrir repetidos ataques de neumonía durante sus primeros años de vida. La mayoría de los niños con MPS VII viven hasta la adolescencia o la juventud.
El trastorno MPS IX es consecuencia de la deficiencia de hialuronidasa. Es extremadamente raro. El movimiento articular y la inteligencia no se ven afectados. Los síntomas incluyen masas nodulares de tejido blando localizadas alrededor de las articulaciones, con episodios de hinchazón dolorosa de las masas de tejido y dolor que termina espontáneamente en 3 días. Otros rasgos incluyen cambios faciales leves, baja estatura, múltiples masas de tejidos blandos y cierta erosión ósea observada en la radiografía de la pelvis.
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¿Cómo se diagnostican las mucopolisacaridosis?
El examen clínico y las pruebas para detectar el exceso de excreción de mucopolisacáridos en la orina son los primeros pasos en el diagnóstico de una enfermedad MPS. Los ensayos enzimáticos (pruebas de deficiencia enzimática en una variedad de células o sangre en cultivo) son necesarios para proporcionar un diagnóstico definitivo. El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis y muestreo de vellosidades coriónicas puede verificar si un feto está afectado por el trastorno. El asesoramiento genético puede ayudar a los padres con antecedentes familiares de MPS a determinar si son portadores del gen mutado que causa los trastornos.
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¿Cómo se tratan las mucopolisacaridosis?
Actualmente no hay cura para estos trastornos. La atención médica se dirige a tratar las condiciones sistémicas y a mejorar la calidad de vida de la persona. Los cambios en la dieta no evitarán la progresión de la enfermedad.
La cirugía puede ayudar a drenar el exceso de líquido cefalorraquídeo del cerebro y a liberar los nervios y las raíces nerviosas comprimidas por las anomalías esqueléticas y de otro tipo. Los trasplantes de córnea pueden mejorar la visión en personas con una opacidad corneal importante. La extirpación de amígdalas y adenoides puede mejorar la respiración en personas con trastornos obstructivos de las vías respiratorias y apnea del sueño. Algunas personas pueden necesitar la inserción quirúrgica de un tubo endotraqueal para facilitar la respiración.
Las terapias de sustitución enzimática se utilizan actualmente para la MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI y MPS VII, y se están probando en otros trastornos de MPS. La terapia de reemplazo enzimático consiste en una solución intravenosa que contiene una enzima que es deficiente o que falta en el cuerpo. No cura las manifestaciones neurológicas de la enfermedad, pero ha demostrado ser útil para reducir los síntomas no neurológicos y el dolor.
El trasplante de médula ósea (TMO) y el trasplante de sangre de cordón umbilical (TSCU) han tenido un éxito limitado en el tratamiento de las mucopolisacaridosis. Las características físicas anormales, excepto las que afectan al esqueleto y a los ojos, pueden mejorar, pero los resultados neurológicos han variado. El TMO y el TBC son procedimientos de alto riesgo y suelen realizarse sólo después de que los familiares reciban una amplia evaluación y asesoramiento.
La fisioterapia y el ejercicio diario pueden retrasar los problemas articulares y mejorar el movimiento.
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¿Qué investigación se está realizando?
La misión del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) es buscar conocimientos fundamentales sobre el cerebro y el sistema nervioso y utilizarlos para reducir la carga de las enfermedades neurológicas. El NINDS es un componente de los Institutos Nacionales de la Salud, el principal promotor de la investigación biomédica en el mundo.
Mucho de lo que sabemos sobre la bioquímica de las mucopolisacaridosis fue descubierto en los NIH por la doctora Elizabeth Neufeld.
El NINDS, junto con otros institutos de los NIH, apoya la Red de Enfermedades Lisosomales, una red de centros que aborda algunos de los principales retos en el diagnóstico, la gestión y la terapia de las enfermedades, incluidas las mucopolisacaridosis. Los centros están realizando estudios longitudinales sobre la historia natural y/o el tratamiento de estos trastornos. Otros estudios harán hincapié en el análisis cuantitativo de la estructura y la función del sistema nervioso central, así como en el desarrollo de biomarcadores (signos que pueden indicar el diagnóstico o la progresión de una enfermedad) para estos trastornos.
La investigación financiada por el NINDS ha demostrado que la terapia génica administrada por virus en modelos animales de las mucopolisacaridosis puede detener la acumulación de materiales de almacenamiento en las células del cerebro y mejorar el aprendizaje y la memoria. Por el momento no se ha aprobado ninguna terapia génica para los trastornos de MPS, pero varios estudios están reclutando activamente a pacientes (véase la búsqueda en www.clinicaltrials.govand utilizando los términos «mucopolysaccharidosis» y «gene therapy»). Los investigadores están planificando estudios adicionales para comprender cómo la terapia génica impulsa la recuperación de la función mental en estos modelos animales. Es posible que pasen años antes de que este tratamiento esté disponible para los humanos.
Los científicos están trabajando para identificar los genes asociados a las mucopolisacaridosis y planean probar nuevas terapias en modelos animales y en humanos. También se están utilizando modelos animales para investigar terapias que sustituyan las enzimas que faltan o son insuficientes para romper las cadenas de azúcar. Los estudios están investigando la terapia de sustitución de enzimas para revertir o detener el deterioro neurológico en las mucopolisacaridosis.
Los científicos saben que la enfermedad de Hurler está causada por una mutación sin sentido (un punto en una mutación del ADN que da lugar a una proteína incompleta y que suele funcionar mal). Los científicos financiados por el NINDS están probando dos fármacos en un modelo animal para ver si los fármacos pueden suprimir las mutaciones sin sentido y restaurar suficiente proteína funcional para reducir la progresión de la enfermedad.
El NINDS, junto con otros institutos y centros de los NIH, está llevando a cabo un estudio a largo plazo de los trastornos MPS para obtener información que informe con mayor precisión a los individuos de los posibles resultados neuroconductuales, así como para desarrollar medidas sensibles de la progresión de la enfermedad y el tratamiento. Otros investigadores esperan utilizar un sistema de vigilancia basado en el teléfono para recopilar información sobre los niños a los que se les ha diagnosticado una enfermedad de almacenamiento lisosómico y seguir y comprender con mayor precisión los cambios en el desarrollo y el comportamiento.
Los científicos también esperan identificar biomarcadores (signos que ayudan a diagnosticar una enfermedad o a controlar su progresión) para las mucopolisacaridosis.
Se puede encontrar más información sobre la investigación de las mucopolisacaridosis apoyada por el NINDS y otros institutos y centros de los NIH utilizando NIH RePORTER (www.projectreporter.nih.gov), una base de datos de búsqueda de proyectos de investigación actuales y pasados apoyados por los NIH y otras agencias federales. RePORTER también incluye enlaces a publicaciones y recursos de estos proyectos. Introduzca el término «mucopolisacaridosis» para iniciar la búsqueda.
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¿Dónde puedo obtener más información?
Para obtener información sobre las mucopolisacaridosis y otros trastornos neurológicos o programas de investigación financiados por el NINDS, póngase en contacto con la Red de Recursos e Información Cerebral (BRAIN) del Instituto en:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424
Puede obtener más información sobre las mucopolisacaridosis en las siguientes organizaciones:
National MPS Society, Inc.
PO Box 14686
Durham, NC 27709-4686
919-806-0101
877-677-1001
Fundación Hide and Seek para la investigación de enfermedades lisosomales/SOAR
6475 East Pacific Coast Highway, Suite 466
Long Beach, CA 90803
844-762-7672
Fundación Hunter’s Hope
21 Princeton Plaza, Suite 12
P.O. Box 643
Orchard Park, NY 14127
716-667-1200
Organización Nacional de Trastornos Raros (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
203-744-0100
Asociación Nacional de Tay-Sachs y Enfermedades Aliadas
2001 Beacon Street
Suite 204
Boston, MA 02135
617-277-4463
800-906-8723
ClinicalTrials.gov
Una base de datos de estudios clínicos en todo el mundo.
Centro de Información de Enfermedades Genéticas y Raras
Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales/NIH
Estados Unidos. National Library of Medicine
National Institutes of Health
8600 Rockville Pike
Bethesda, MD 20894
301-594-5983
888-346-3656
«Mucopolysaccharidoses Fact Sheet», NINDS, Fecha de publicación: noviembre de 2019
Número de publicación del NIH. 19-NS-5115
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Preparado por:
Oficina de Comunicaciones y Enlace Público
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares
Institutos Nacionales de Salud/DHHS
Bethesda, MD 20892
El material relacionado con la salud del NINDS se proporciona únicamente con fines informativos y no representa necesariamente el respaldo o la posición oficial del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares ni de ninguna otra agencia federal. El consejo sobre el tratamiento o el cuidado de un paciente individual debe obtenerse a través de la consulta con un médico que haya examinado a ese paciente o que esté familiarizado con su historial médico.
Toda la información preparada por el NINDS es de dominio público y puede ser copiada libremente. Se agradece que se cite al NINDS o a los NIH.