Aunque la fisiopatología de la urticaria crónica no se conoce del todo, es posible que la disfunción de las fibras nerviosas cutáneas periféricas esté implicada. También se ha sugerido que el síndrome de fibromialgia, una condición de dolor crónico multisintomático, puede estar asociado con alteraciones y disfunciones de las fibras nerviosas cutáneas periféricas. El objetivo de este estudio era determinar si los pacientes con urticaria crónica también están afectados por el síndrome de la fibromialgia. Se investigó el síndrome de fibromialgia en un total de 126 pacientes con urticaria crónica. Una proporción inesperadamente alta (más del 70%) tenía síndrome de fibromialgia. La proporción correspondiente a 50 pacientes dermatológicos de control fue del 16%, lo que es superior a los datos publicados anteriormente para la población general italiana (2,2%). Es posible que las fibras nerviosas cutáneas disfuncionales de los pacientes con síndrome de fibromialgia liberen neuropéptidos que, a su vez, pueden inducir la dilatación de los microvasos dérmicos y la extravasación de plasma. Además, algunos neuropéptidos pueden favorecer la degranulación de los mastocitos, que estimulan las terminaciones nerviosas, proporcionando así una retroalimentación positiva. Así pues, la urticaria crónica puede verse en muchos pacientes como una consecuencia del síndrome de fibromialgia. Especulativamente, la neuropatía cutánea (síndrome de fibromialgia) puede desencadenar una inflamación cutánea neurogénica (urticaria crónica). Palabras clave: urticaria crónica; síndrome de fibromialgia; dolor neuropático; neuropéptidos; mastocitos; fibras nerviosas de la piel.
(Aceptado el 16 de febrero de 2009.)
Acta Derm Venereol 2009; 89: 389-392.
Claudio Torresani, Sección de Dermatología, Departamento de Ciencias Quirúrgicas, Universidad de Parma, Via Gramsci, 14, IT-43100 Parma, Italia. Correo electrónico: [email protected]
La urticaria se considera «crónica» si los episodios persisten más de 6 semanas. La urticaria crónica (UC) se produce como una manifestación clínica de mecanismos inmunológicos e inflamatorios, o puede ser idiopática (1). Aunque la fisiopatología de la UC se desconoce en gran medida, existen pruebas de que los nervios periféricos contribuyen a la fisiopatología, ya que se ha descubierto que ciertos neuropéptidos están aumentados en la UC, y se ha demostrado que las pequeñas fibras nerviosas cutáneas polimodales y quimiosensibles participan en la inflamación de la piel (2). De hecho, tras su liberación, los neuropéptidos actúan sobre las células cutáneas diana, provocando eritema, edema, hipertermia y prurito, lo que indica que existe una red de comunicación entre los nervios sensoriales cutáneos y las células cutáneas inmunes durante la inflamación cutánea (revisado en (3)). En particular, se ha sugerido que una red neuroinmune entre los nervios sensoriales cutáneos y las células cutáneas efectoras diana vincula las disfunciones del sistema nervioso periférico y los acontecimientos patogénicos en las enfermedades inflamatorias alérgicas de la piel (4).
El síndrome de fibromialgia (FMS) es una condición de dolor crónico y generalizado con puntos sensibles característicos en la exploración física, a menudo acompañada de una serie de síntomas asociados, como trastornos del sueño, fatiga, dolor de cabeza, síndrome del intestino irritable y trastornos del estado de ánimo (revisado en (5-7)). Aunque la fisiopatología del FMS es compleja, ahora es evidente que el papel de los nervios periféricos en el FMS es mucho mayor de lo que se pensaba (revisado en (7)). De hecho, se sugiere que el FMS representa un síndrome de dolor neuropático (8, 9), porque el dolor neuropático se definió como un «dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria del sistema nervioso» (10), y la principal condición dolorosa que puede reflejar dicha disfunción en el sistema nervioso es el FMS (9). En particular, recientemente se propuso que el FMS representa un estado de disfunción de las vías descendentes antinociceptivas, porque las biopsias de piel de los pacientes con FMS no sólo mostraron receptores específicos y hallazgos característicos en el microscopio electrónico, sino también un aumento de la reacción refleja de los axones a los estímulos mecánicos y químicos y un umbral más bajo de la reacción inducida por la capsaicina (7), y estos hallazgos sugieren un aumento de la inflamación neurogénica. De hecho, las fibras C sensoriales cutáneas pueden iniciar una inflamación neurogénica (11), y la piel del FMS es un lugar de dicha inflamación neurogénica (12-15).
Por lo tanto, dado que las fibras nerviosas cutáneas pueden estar alteradas tanto en la inflamación cutánea, incluida la CU, como en el FMS, el objetivo del presente estudio fue investigar si los pacientes con CU también están afectados por el FMS.
PATIENTES Y MÉTODOS
Un total de 126 pacientes (40 hombres, 86 mujeres; edad media de 47,2 años, rango de edad de 24 a 68 años), con CU, se inscribieron consecutivamente durante un período de 3 años desde enero de 2002 hasta diciembre de 2004.
Grupo de control
Cincuenta pacientes fueron inscritos como grupo de control (15 hombres, 35 mujeres; edad media 38,8 años, rango de edad 20-63 años). El grupo de control eran pacientes dermatológicos consecutivos con diversas enfermedades cutáneas distintas de la CU. Con el fin de establecer la prevalencia de la FMS en dicho grupo de control, se evaluó a los pacientes para detectar la FMS utilizando los mismos criterios y los mismos examinadores que en el grupo de CU.
Exámenes
Se preguntó a los pacientes sobre los antecedentes personales y familiares de atopia, y sobre los antecedentes específicos de CU, incluyendo medicamentos, alimentos, inhalantes, picaduras de insectos u otros posibles factores causales. Además, se administró un cuestionario dirigido a la CU para identificar posibles agentes etiológicos. Se llevaron a cabo exámenes hematológicos e instrumentales habitualmente realizados para la CU, incluyendo pruebas físicas de urticaria y una prueba de suero autólogo.
Todos los pacientes fueron también investigados para el FMS. Examinadores formados llevaron a cabo visitas estructuradas en las que se preguntó a los sujetos sobre los síntomas musculoesqueléticos y las características sociodemográficas, y se les realizó una exploración física estandarizada, que incluía el análisis de los puntos sensibles, el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ), la localización e intensidad del dolor y las quejas de fatiga y sueño. El diagnóstico de FMS se realizó de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology (ACR) de 1990 (5).
RESULTADOS
Ochenta y nueve de los 126 pacientes con CU (70,6%) también tenían FMS. En comparación con la prevalencia de FMS en la población general italiana (2,2%) (16), el análisis χ2 de dicha prevalencia de FMS en la población con CU dio un resultado estadísticamente muy significativo (p < 0,0001).
En cuanto al grupo de control, 8 (16%) de los 50 pacientes de control tenían FMS; sólo uno de estos 8 pacientes era conocido anteriormente por estar afectado con FMS. Aunque este porcentaje (16%) en el grupo de control era inesperadamente alto en comparación con la población general italiana (2,2%), al comparar la prevalencia de FMS en la población de la UC (70,6%), se produjo una diferencia altamente significativa (p < 0,0001).
Los 89 pacientes con FMS en el grupo de CU comprendían 68 mujeres y 21 hombres. Sólo 15 de ellos eran conscientes de tener FMS, mientras que los 74 restantes fueron diagnosticados con FMS en el momento de la presente investigación. Curiosamente, en todos estos pacientes con FMS, los síntomas, especialmente el dolor y la rigidez, habían precedido a la aparición de la CU: concretamente, el FMS había comenzado 15,4 ± 7,3 años (media ± desviación estándar [DE]) antes del inicio de la presente investigación, mientras que la CU había comenzado 8,3 ± 2,4 meses antes.
Los exámenes hematológicos e instrumentales dieron resultados generalmente negativos. Dieciocho pacientes, sin embargo, mostraron títulos elevados de anticuerpos antiestreptocócicos (9 de ellos tenían granulomas dentales). Ninguno de ellos tenía FMS. Dos pacientes, que no tenían FMS, mostraron una gammapatía monoclonal. Cuarenta y dos pacientes tenían una prueba de suero autólogo positiva: 34 de ellos (80,95%) también tenían FMS, mientras que sólo 8 eran FMS-negativos.
Se observaron tres tipos de comorbilidad: (i) una paciente femenina tenía linfoma de Hodgkin; (ii) un paciente masculino tenía adenocarcinoma de próstata; (iii) 27 pacientes (21,4% de toda la cohorte), todos ellos mujeres y con FMS positivo, tenían tiroiditis autoinmune: 6 de ellos presentaban también diabetes tipo 1, uno presentaba vitíligo y otro un síndrome similar al lupus.
Datos de los pacientes con síndrome de urticaria crónica/fibromialgia
La proporción mujer:hombre en los 89 pacientes con CU/FMS fue de 3,2:1, en comparación con 0,9:1 en los 37 pacientes sin FMS con CU. Estos datos están de acuerdo con los datos publicados que muestran que los pacientes con FMS son principalmente mujeres (5), mientras que la proporción mujer:hombre es aproximadamente 1:1 en los pacientes con CU (1). El grupo de pacientes con FMS era más joven (edad media de 35,8 años, rango de edad de 24 a 46 años) que el grupo de pacientes con CU (edad media de 47,2 años, rango de edad de 32 a 68 años).
En cuanto a la evaluación del dolor, se realizaron visitas estructuradas, en las que los sujetos se sometieron a una exploración física estandarizada. El examen de los puntos sensibles fue el siguiente: 51 pacientes (57,3%), 39 mujeres y 12 hombres, mostraron dolor en sólo 11 puntos sensibles; 25 pacientes (28,1%), 16 mujeres y 9 hombres, mostraron dolor en 11-15 puntos sensibles; 13 pacientes (14,6%), todos ellos mujeres, mostraron dolor en 15-18 puntos sensibles.
Se cumplieron los dos criterios de FMS (5) en todos los pacientes con FMS.
Datos del grupo de control/pacientes con síndrome de fibromialgia
Las características de los 8 pacientes de control con FMS fueron las siguientes: 2 mujeres, de 56 y 75 años, con prurigo nodular; 2 mujeres, de 26 y 34 años, con prurito generalizado; 2 mujeres, de 25 y 27 años, con acné vulgar; un varón, de 42 años, con liquen plano; y un varón, de 29 años, con queratosis seborreica.
DISCUSIÓN
El presente estudio muestra que una subpoblación abrumadora (más del 70%) de pacientes con CU también tiene FMS. Una proporción tan elevada fue inesperada, ya que la prevalencia general de la FMS es sólo del 2,2% en toda la población italiana (16).
De forma similar, una subpoblación inesperadamente alta de pacientes de control con enfermedades cutáneas distintas de la CU también tenía FMS. Hay al menos dos explicaciones hipotéticas para este resultado. En primer lugar, sólo se consideraron 50 pacientes consecutivos afectados por diversas enfermedades cutáneas, y un número tan bajo podría no reflejar la totalidad de la población de pacientes dermatológicos. En segundo lugar, no sólo la CU, sino también otras enfermedades cutáneas, especialmente las inflamatorias, pueden estar asociadas a la inflamación neurogénica. Esta hipótesis se está investigando actualmente en nuestro laboratorio.
Una alta proporción tanto de pacientes con CU (74 de 89) como de pacientes de control (7 de 8) no sabían previamente que también tenían FMS. En nuestra opinión, tal hecho puede estar asociado a una infravaloración del FMS por parte de los médicos, lo que tiene varias explicaciones posibles. En primer lugar, es posible que no conozcan la existencia del FMS. En segundo lugar, es posible que conozcan la existencia de la FMS, pero crean que no debe considerarse como una entidad nosocomial real. En tercer lugar, pueden aceptar la realidad del FMS, pero creer que el FMS es un trastorno psicosomático más que una enfermedad física. La comorbilidad del FMS y la enfermedad inflamatoria de la piel quizás no sea tan sorprendente. De hecho, ya se sabe que el FMS es relevante dentro de los pacientes afectados de psoriasis o lupus eritematoso sistémico (17, 18). Además, la prevalencia de las enfermedades autoinmunes es muy elevada, tanto en las poblaciones afectadas por la CU (19, 20) como en las afectadas por el FMS (13, 21).
Actualmente se desconoce una putativa vía fisiopatológica común que explique la asociación clínica de la CU y el FMS. Sin embargo, es tentador plantear la hipótesis de que dicha asociación podría atribuirse a mecanismos neurogénicos cutáneos que generan inflamación de la piel. En primer lugar, las fibras nerviosas cutáneas están alteradas en los pacientes con FMS; a su vez, los nervios alterados del FMS pueden liberar el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la sustancia P (SP), que se sabe que están aumentados en la piel de la CU, junto con la neuroquinina A (NKA); el CGRP puede interactuar con el receptor CGRP1 para inducir la dilatación arteriolar; La SP y la NKA pueden interactuar con el receptor NKA1 en las células endoteliales de las vénulas postcapilares para provocar la extravasación de plasma; además, la SP puede estimular la degranulación de los mastocitos; la triptasa liberada por los mastocitos degranulados puede escindir el receptor 2 activado por la proteinasa en la membrana plasmática de las terminaciones nerviosas, lo que estimula la liberación de CGRP, SP y NKA de las terminaciones nerviosas, proporcionando así una retroalimentación positiva de FMS/CU (22).
El apoyo a dicha hipótesis proviene de las siguientes seis observaciones:
– se observaron una serie de alteraciones identificables electrónicamente que afectan a las fibras nerviosas cutáneas en pacientes con FMS (23);
– los nervios con fibras finas no mielinizadas (C-) o mielinizadas (Aδ-) que inervan la piel responden a una serie de estímulos fisiológicos y patológicos, tanto externos como endógenos, liberando rápidamente neuropéptidos activos en el microambiente cutáneo, desencadenando así la inflamación cutánea (2);
– pueden existir contactos directos entre las fibras nerviosas cutáneas y los mastocitos, tal y como se aprecia en la microscopía electrónica (24), y la adhesión entre dichas células está garantizada por la «molécula de adhesión celular sináptica» (SynCAM) (25), es decir, la SynCAM expresada por el nervio se une directamente a la SynCAM expresada por el mastocito;
– los nervios inflamados son responsables de la activación de los mastocitos (26, 27);
– los neuropéptidos pueden tanto desencadenar la liberación por parte de los mastocitos de mediadores relevantes para la inflamación de la piel, como la histamina, la triptasa, la quimasa, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (28), como favorecer el desarrollo de la CU (29);
– los mastocitos son, por otra parte, las células clave que soportan el dolor neuropático (7, 13), y el SFM es, como se ha mencionado anteriormente, un síndrome de dolor neuropático (8, 9).
En conclusión, la mayoría de los pacientes con CU también tienen FMS, y dicha asociación podría verse como un tipo de inflamación cutánea neuropática.