Los esclavos negros desempeñaron un papel importante, aunque involuntario y generalmente no recompensado, en el establecimiento de las bases económicas de Estados Unidos, especialmente en el Sur. Los negros también desempeñaron un papel destacado en el desarrollo del habla, el folclore, la música, la danza y la comida del Sur, mezclando los rasgos culturales de sus tierras de origen africanas con los de Europa. Durante los siglos XVII y XVIII, los esclavos africanos y afroamericanos (los nacidos en el Nuevo Mundo) trabajaban principalmente en las plantaciones de tabaco, arroz y añil de la costa sur. Con el tiempo, la esclavitud se arraigó en las enormes plantaciones de algodón y azúcar del Sur. Aunque los empresarios del Norte hicieron grandes fortunas con el comercio de personas esclavizadas y con las inversiones en las plantaciones del Sur, la esclavitud nunca se generalizó en el Norte.
Crispus Attucks, un antiguo esclavo asesinado en la masacre de Boston de 1770, fue el primer mártir de la causa de la independencia estadounidense de Gran Bretaña. Durante la Revolución Americana, unos 5.000 soldados y marineros negros lucharon en el bando estadounidense. Después de la Revolución, algunos esclavos -sobre todo antiguos soldados- fueron liberados, y los estados del Norte abolieron la esclavitud. Pero con la ratificación de la Constitución de los Estados Unidos, en 1788, la esclavitud se afianzó más que nunca en el Sur. La Constitución consideraba a un esclavo como tres quintos de una persona a efectos de impuestos y representación en el Congreso (aumentando así el número de representantes de los estados esclavistas), prohibía al Congreso abolir el comercio africano de personas esclavizadas antes de 1808 y preveía la devolución de los esclavos fugitivos a sus dueños.
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En 1807 el presidente Thomas Jefferson firmó una ley que ponía fin oficialmente al comercio de esclavos africanos a partir de enero de 1808. Sin embargo, esta ley no presagió el fin de la esclavitud. Más bien, estimuló el crecimiento del comercio interno de personas esclavizadas en Estados Unidos, especialmente como fuente de mano de obra para las nuevas tierras algodoneras del interior del Sur. Cada vez más, el suministro de esclavos llegó a complementarse con la práctica de la «cría de esclavos», en la que las esclavas eran violadas a partir de los 13 años y obligadas a dar a luz con la mayor frecuencia posible.
Las leyes conocidas como los códigos de la esclavitud regulaban el sistema esclavista para promover el control absoluto por parte del amo y la completa sumisión del esclavo. En virtud de estas leyes, el esclavo era una propiedad y una fuente de trabajo que podía comprarse y venderse como un animal. Al esclavo no se le permitía una vida familiar estable y tenía poca privacidad. La ley prohibía a los esclavos aprender a leer o escribir. El esclavo manso recibía muestras de favor del amo, y el esclavo rebelde provocaba un castigo brutal. Una jerarquía social entre los esclavos de la plantación también contribuía a mantenerlos divididos. En la cúspide se encontraban los esclavos de la casa; le seguían en rango los artesanos cualificados; en la base se encontraba la gran mayoría de los peones del campo, que soportaban lo más duro de la vida en la plantación.
Con este férreo control hubo pocas revueltas de esclavos que tuvieran éxito. Las conspiraciones de los esclavos eran invariablemente traicionadas. La revuelta liderada por Cato en Stono, Carolina del Sur, en 1739 se cobró la vida de 30 blancos. Una revuelta de esclavos en la ciudad de Nueva York en 1741 causó grandes daños materiales. Algunas revueltas de esclavos, como las de Gabriel Prosser (Richmond, Virginia, en 1800) y Denmark Vesey (Charleston, Carolina del Sur, en 1822), fueron elaboradamente planificadas. La revuelta de esclavos que tal vez resultó más aterradora para los propietarios de esclavos fue la dirigida por Nat Turner (Southampton, Virginia, en 1831). Antes de que Turner y sus co-conspiradores fueran capturados, habían matado a unos 60 blancos.
Biblioteca del Congreso, Washington, D.C. (archivo digital nº 3b05966u)
La resistencia individual de los esclavos adoptó formas tales como el asesinato de sus hijos recién nacidos por parte de las madres para salvarlos de la esclavitud, el envenenamiento de los propietarios de esclavos, la destrucción de la maquinaria y las cosechas, los incendios provocados, la simulación y la huida. Miles de esclavos fugitivos fueron conducidos a la libertad en el Norte y en Canadá por abolicionistas blancos y negros que organizaron una red de rutas secretas y escondites que llegó a conocerse como el Ferrocarril Subterráneo. Uno de los mayores héroes del Ferrocarril Subterráneo fue Harriet Tubman, una antigua esclava que en numerosos viajes al Sur ayudó a cientos de esclavos a escapar hacia la libertad.