Felix Ungar (Jack Lemmon) se registra en un hotel de mala muerte cerca de Times Square con la intención de suicidarse saltando desde el noveno piso, pero se tira la espalda al intentar abrir la ventana. Sale del hotel y cojea lentamente, y a continuación intenta emborracharse viendo a las bailarinas de Go-go en el Café Metropole; acaba haciéndose daño en el cuello cuando echa la cabeza hacia atrás y se bebe un chupito. Mientras tanto, en el apartamento del periodista deportivo divorciado Oscar Madison (Walter Matthau), en el Upper West Side, es una calurosa y húmeda noche de verano; Oscar y sus amigos Speed (Larry Haines), Roy (David Sheiner), Vinnie (John Fiedler) y el policía Murray (Herb Edelman) se han reunido para su partida de póquer semanal. Murray está preocupado porque su amigo común Félix llega inusualmente tarde a la partida; Speed está molesto porque está perdiendo; Vinnie no deja de mencionar que tiene que irse a las 12, y Roy se queja de lo caluroso, maloliente y desordenado que está el apartamento. El frigorífico de Oscar lleva dos semanas estropeado y en un momento dado les ofrece sándwiches marrones y sándwiches verdes («o queso muy nuevo o carne muy vieja»). La mujer de Murray llama y le dice que Félix ha desaparecido. Oscar llama entonces a Frances, la mujer de Félix, que le informa de que ella y Félix han roto. Mientras Óscar y sus amigos discuten qué hacer, y preocupados por la posibilidad de que Félix intente suicidarse, Félix llega sin saber que todo el mundo se ha enterado ya de que él y su mujer se han separado.
Félix acaba rompiendo a llorar y sus amigos intentan consolarlo. Óscar sugiere que Félix se vaya a vivir con él, ya que Óscar vive solo desde que se separó de su propia mujer, Blanche, tiempo atrás. Félix acepta, e insta a Óscar a que no sea tímido a la hora de hacérselo saber si le pone de los nervios.
En sólo una semana, Óscar se está volviendo loco. Félix es un neurótico, un loco obsesivo-compulsivo, que corre por el apartamento limpiando, recogiendo lo que Óscar ensucia, y reprendiéndole por ser tan vago. En la siguiente partida de póquer, Speed y Roy se quejan de lo limpios que han quedado la partida y el apartamento; Félix incluso ha lavado las cartas. Félix también se niega a divertirse, pasando la mayor parte del tiempo pensando en Frances. Más tarde, Óscar convence a Félix para que se anime y le acompañe en una cita doble con dos chicas inglesas que ha conocido recientemente y que viven en el edificio: las hermanas Pigeon, Cecily (Monica Evans), una divorciada, y Gwendolyn (Carole Shelley), una viuda.
Al comenzar la cita, Óscar intenta que el tenso Félix se relaje dejándole a solas con las dos atractivas, y algo juguetonas, hermanas, mientras él sale de la habitación para mezclar las bebidas. En cambio, Félix acaba hablando de sus hijos y de Frances, y rompe a llorar. Cuando Oscar vuelve de la cocina, las hermanas Pigeon están sollozando tan incontroladamente como Félix. Cuando se descubre que el pastel de carne que Félix se ha esforzado tanto en preparar se ha quemado hasta convertirse en cenizas, las hermanas se ofrecen a cocinar la cena e invitan a Félix y a Óscar a subir a lo que parece ser una noche salvaje. En cambio, Félix, que se da cuenta de que sigue demasiado apegado a su mujer, se niega a ir y opta por «fregar las ollas y lavarse el pelo». Óscar se une a las hermanas en su apartamento, pero acaba pasando la noche bebiendo té y contándoles todo sobre Félix.
Furioso porque Félix ha arruinado la cita, Óscar recurre a darle a Félix el tratamiento de silencio y a torturarlo desordenando el apartamento todo lo posible. Félix se desquita siendo él mismo, volviendo loco a Óscar con su interminable limpieza y su comportamiento neurótico. Finalmente, la tensión estalla en una discusión que hace que Oscar exija a Félix que se mude. Félix accede, pero deja a Óscar con un sentimiento de culpa importante por haber abandonado a su todavía necesitado amigo.
Sintiéndose culpable por haber echado a Félix, y sin saber dónde ha ido, Óscar reúne a Speed, Roy y Vinnie para que le ayuden a buscar a Félix en Nueva York con Murray en su coche de policía. Después de buscar durante horas, vuelven al apartamento de Oscar para jugar al póquer y pronto descubren que Felix se ha mudado con las hermanas Pigeon. Oscar y Félix se disculpan mutuamente y se dan cuenta de que un poco de cada uno se ha contagiado al otro, siendo cada uno mejor persona por ello. Félix acepta que la próxima semana asistirá a su habitual partida de póker de los viernes por la noche. Tras la salida final de Félix, el otrora desaliñado Óscar les dice a sus amigos que cuiden sus líos mientras la partida de póker continúa, dando por terminada la película.