El narrador de la historia, Francis Wayland Thurston, relata el hallazgo de varias notas dejadas por su tío abuelo, George Gammell Angell, un destacado profesor de lenguas semíticas de la Universidad de Brown en Providence, Rhode Island, que murió durante el invierno de 1926 tras ser empujado por un «negro de aspecto náutico».
El primer capítulo, «El horror en la arcilla», se refiere a una pequeña escultura en bajorrelieve encontrada entre las notas, que el narrador describe: «Mi imaginación, un tanto extravagante, arrojó imágenes simultáneas de un pulpo, un dragón y una caricatura humana. … Una cabeza pulposa y con tentáculos coronaba un cuerpo grotesco y escamoso con alas rudimentarias». La escultura es obra de Henry Anthony Wilcox, un estudiante de la Escuela de Diseño de Rhode Island, que basó su creación en un sueño delirante de «grandes ciudades ciclópeas de bloques titánicos y monolitos que se elevan hacia el cielo, todas ellas goteando un rezume verde y siniestras con un horror latente». Se incluyen referencias tanto a Cthulhu como a R’lyeh en cartas escritas por Wilcox.
Angell también descubre informes de «enfermedades mentales extrañas y brotes de locura o manía grupal» en todo el mundo (en Nueva York, «levantinos histéricos» asedian a la policía; en California, una colonia teósofa se viste con túnicas blancas mientras espera un «cumplimiento glorioso»).
El segundo capítulo, «The Tale of Inspector Legrasse», habla de la primera vez que el Profesor había oído la palabra «Cthulhu» y visto una imagen similar. En la reunión de 1908 de la Sociedad Arqueológica Americana en San Luis, Missouri, un oficial de policía de Nueva Orleans llamado John Raymond Legrasse pidió a los anticuarios reunidos que identificaran un ídolo tallado en una misteriosa piedra de color negro verdoso. Legrasse había descubierto la reliquia meses antes en los pantanos del sur de Nueva Orleans, durante su incursión en un supuesto culto vudú. El ídolo se asemeja a la escultura de Wilcox, y representaba una «cosa, que parecía instinto con una malignidad temible y antinatural, era de una corpulencia algo hinchada, y estaba en cuclillas malignamente sobre un bloque rectangular o pedestal cubierto con caracteres indescifrables».
El 1 de noviembre de 1907, Legrasse encabezó un grupo de compañeros policías en busca de varias mujeres y niños que habían desaparecido de una comunidad de ocupantes ilegales. La policía encontró los cuerpos «extrañamente estropeados» de las víctimas que estaban siendo utilizados en un ritual en el que 100 hombres -todos de un «tipo mentalmente aberrante»- estaban «rebuznando, bramando y retorciéndose» y cantando repetidamente la frase: «Ph’nglui mglw’nafh Cthulhu R’lyeh wgah’nagl fhtagn». Tras matar a cinco de los participantes y arrestar a otros 47, Legrasse interrogó a los hombres antes de conocer «la idea central de su repugnante fe»:
«Adoraban, según decían, a los Grandes Antiguos que vivieron siglos antes de que existieran los hombres …. y … formaban un culto que nunca había muerto … oculto en lejanos páramos y oscuros lugares de todo el mundo hasta el momento en que el gran sacerdote Cthulhu, desde su oscura casa en la poderosa ciudad de R’lyeh bajo las aguas, se levantara y volviera a poner la tierra bajo su dominio. Algún día llamaría, cuando las estrellas estuvieran listas, y el culto secreto siempre estaría esperando para liberarlo.»
Los prisioneros identifican el ídolo confiscado como el propio Cthulhu, y traducen su misteriosa frase como «En su casa de R’lyeh, Cthulhu muerto espera soñando.» Un cultista particularmente hablador, conocido como el Viejo Castro, nombró el centro de su culto como Irem, la Ciudad de los Pilares en Arabia, y se refirió a una frase del Necronomicón: «No está muerto lo que puede yacer eternamente, Y con extraños eones incluso la muerte puede morir».
Uno de los académicos presentes en la reunión, William Channing Webb, profesor de antropología en Princeton, afirma que durante una expedición en 1860 a la costa occidental de Groenlandia, se encontró con «una singular tribu de esquimales degenerados cuya religión, una curiosa forma de adoración al diablo, le heló por su deliberada sed de sangre y su repulsión». Webb afirma que el culto de Groenlandia poseía tanto el mismo canto como un fetiche «horrendo» similar. Thurston, el narrador, reflexiona que «mi actitud seguía siendo de absoluto materialismo, como me gustaría que siguiera siendo»
En el tercer capítulo, «La locura del mar», Thurston lee un artículo fechado el 18 de abril de 1925, del Sydney Bulletin, un periódico australiano. El artículo informa del descubrimiento de un barco abandonado en el Océano Pacífico con un solo superviviente: un marinero noruego llamado Gustaf Johansen, segundo oficial a bordo del Emma, una goleta que originalmente zarpó de Auckland, Nueva Zelanda. El 22 de marzo, el Emma se encontró con un yate fuertemente armado, el Alert, tripulado por «una extraña y malvada tripulación de canacos y mestizos» procedentes de Dunedin. Tras ser atacados por el Alert sin provocación alguna, la tripulación del Emma mató a todos los que iban a bordo, pero perdió su propio barco en la batalla. Comandando el barco de su oponente, los miembros de la tripulación supervivientes siguen adelante y llegan a una isla desconocida en las proximidades de 47°9′S 126°43′W / 47.150°S 126.717°W. Con la excepción de Johansen y de un compañero de navegación (que luego murieron mientras regresaban a Auckland, Nueva Zelanda, debido a la locura por haber visto lo que sea que había en esa isla inexplorada), los restantes miembros de la tripulación perecen en la isla. Johansen nunca revela la causa de su muerte.
Thurston viaja a Nueva Zelanda y luego a Australia, donde en el Museo Australiano ve una estatua recuperada del Alerta con «cabeza de sepia, cuerpo de dragón, alas escamosas y pedestal jeroglífico». Durante su estancia en Oslo, Thurston se entera de que Johansen murió repentinamente durante un encuentro con dos Lascars cerca de los muelles de Gotemburgo. La viuda de Johansen proporciona a Thurston un manuscrito escrito por su difunto marido, que revela el destino de todos los que están a bordo del Emma. La isla inexplorada se describe como «una costa de lodo mezclado, exudado y albañilería ciclópea que no puede ser otra cosa que la sustancia tangible del terror supremo de la tierra: la ciudad-cadáver de pesadilla de R’lyeh». La tripulación lucha por comprender la geometría no euclidiana de su entorno. Cuando uno de los marineros abre accidentalmente un «portal monstruosamente tallado», libera a Cthulhu:
«Entró a la vista babeando y apretó a tientas su gelatinosa inmensidad verde a través del negro portal. … Las estrellas volvieron a tener razón, y lo que un culto milenario no había hecho por diseño, un grupo de inocentes marineros lo había hecho por accidente. Después de vigintillones de años, el Gran Cthulhu estaba suelto de nuevo y voraz en busca de deleite.»
Antes de huir con los miembros de su tripulación, casi todos muertos, Johansen describe a Cthulhu como «una montaña caminada o tropezada». Johansen y un marinero llamado Briden suben a bordo del yate antes de zarpar. Sin embargo, Cthulhu se sumerge en el océano y persigue su embarcación en fuga. Afortunadamente, Johansen da la vuelta a su yate y lo embiste contra la cabeza de la criatura, que estalla con «una asquerosidad viscosa como la de un pez sol hendido», para empezar a regenerarse inmediatamente. La Alerta escapa de R’lyeh, y Briden se vuelve loco y muere poco después. Después de terminar el manuscrito, Thurston se da cuenta de que ahora es un posible objetivo, y piensa: «Sé demasiado, y la secta aún vive».