EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas se discuten en otra parte:
- Hipoglucemia
- Reacciones de hipersensibilidad y alérgicas
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo con diseños muy variables, las tasas de reacciones adversas notificadas en un ensayo clínico pueden no ser fácilmente comparables con las tasas notificadas en otro ensayo clínico, y pueden no reflejar las tasas realmente observadas en la práctica clínica.
Las frecuencias de las reacciones adversas (excluyendo la hipoglucemia) notificadas durante los ensayos clínicos de LEVEMIR® en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 se enumeran en las Tablas 1-4 a continuación.Véanse las Tablas 5 y 6 para los resultados de hipoglucemia.
En el ensayo de LEVEMIR® como complemento de liraglutida+metformina, todos los pacientes recibieron liraglutida 1,8 mg + metformina durante un período de rodaje de 12 semanas. Durante el período de rodaje, 167 pacientes (el 17% del total inscrito) se retiraron del ensayo: 76 (46% de las retiradas) de estos pacientes lo hicieron debido a reacciones adversas gastrointestinales y 15 (9% de las retiradas) lo hicieron debido a otros acontecimientos adversos. Sólo los pacientes que completaron el período de rodaje con un control glucémico adecuado fueron asignados al azar a 26 semanas de tratamiento adicional con LEVEMIR® o a un tratamiento continuado y sin cambios con liraglutida 1,8 mg + metformina.Durante este período aleatorio de 26 semanas, la diarrea fue la única reacción adversa notificada en ≥ 5% de los pacientes tratados con liraglutida 1,8 mg + metformina(11).8 mg + metformina(11,7%) y mayor que en los pacientes tratados con liraglutida 1,8 mg ymetformina sola (6,9%).
En dos ensayos agrupados, un total de 1155 adultos con diabetes tipo 1 fueron expuestos a dosis individualizadas de LEVEMIR® (n=767) o NPH (n=388). La duración media de la exposición a LEVEMIR® fue de 153 días, y la exposición total a LEVEMIR® fue de 321 pacientes-año. Las reacciones adversas más frecuentes se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas (excluyendo la hipoglucemia) en dos ensayos clínicos agrupados de 16 y 24 semanas de duración en adultos con diabetes tipo 1 (reacciones adversas con incidencia ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=767) |
NPH, % (n=388) |
Infección del tracto respiratorio superior | 26.1 | 21,4 |
| Dolor de cabeza | 22,6 | 22,7 |
| Faringitis | 9,5 | 8.0 |
| Enfermedad similar a la gripe | 7,8 | 7,0 | Dolor abdominal | 6.0 | 2,6 |
Un total de 320 adultos con diabetes tipo 1 fueron expuestos a dosis individualizadas de LEVEMIR® (n=161) o de insulina glargina (n=159). La duración de la exposición a LEVEMIR® fue de 176 días, y la exposición total a LEVEMIR® fue de 78 pacientes-año. Las reacciones adversas más comunes se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: Reacciones adversas (excluyendo la hipoglucemia) en un ensayo de 26-semanas que comparaba insulina aspart + LEVEMIR® con insulina aspart + insulinglargina en adultos con diabetes tipo 1 (reacciones adversas con incidencia ≥5%)
| LEVEMIR®,% (n=161) |
Glargina, % (n = 159) |
|
| 26.7 | 32,1 | |
| Dolor de cabeza | 14,3 | 19,5 |
| Dolor de espalda | 8,1 | 6.3 |
| Enfermedad similar a la gripe | 6,2 | 8,2 |
| Gastroenteritis | 5,6 | 4.4 |
| Bronquitis | 5,0 | 1.9 |
En dos ensayos agrupados, un total de 869 adultos con diabetes tipo 2 fueron expuestos a dosis individualizadas de Levemir® (n=432) o NPH(n=437). La duración media de la exposición a LEVEMIR® fue de 157 días, y la exposición total a LEVEMIR® fue de 186 pacientes-año. Las reacciones adversas más frecuentes se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Reacciones adversas (excluyendo la hipoglucemia) en dos ensayos clínicos agrupados de 22 y 24 semanas de duración en adultos con diabetes tipo 2 (reacciones adversas con incidencia ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n =432) |
NPH, % (n= 437) |
Infección del tracto respiratorio superior | 12.5 | 11,2 |
| Dolor de cabeza | 6,5 | 5.3 |
Un total de 347 niños y adolescentes (6-17 años) con diabetes tipo 1 fueron expuestos a dosis individualizadas de LEVEMIR® (n=232) o NPH(n=115). La duración media de la exposición a LEVEMIR® fue de 180 días, y la exposición total a LEVEMIR® fue de 114 pacientes-año. Las reacciones adversas más frecuentes se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4: Reacciones adversas (excluyendo la hipoglucemia) en un ensayo clínico de 26semanas de ensayo clínico en niños y adolescentes con diabetes tipo 1(reacciones adversas con incidencia ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=232) |
NPH, % (n=115) |
Infección del tracto respiratorio superior | 35.8 | 42,6 |
| Dolor de cabeza | 31,0 | 32,2 |
| Faringitis | 17,2 | 20,9 |
| 16.8 | 11,3 | |
| Enfermedad similar a la gripe | 13,8 | 20,9 |
| Dolor abdominal | 13,4 | 13,0 |
| Pirexia | 10.3 | 6,1 |
| Tos | 8,2 | 4,3 |
| Infección vírica | 7,3 | 7,8 |
| 6.5 | 7,0 | |
| Rinitis | 6,5 | 3,5 |
| Vómitos | 6,5 | 10.4 |
Embarazo
Se ha realizado un ensayo clínico aleatorizado, abierto y controlado en mujeres embarazadas con diabetes tipo 1.
Hipoglucemia
La hipoglucemia es la reacción adversa más comúnmente observada en pacientes que utilizan insulina, incluyendo LEVEMIR®.
Las tablas 5 y 6 resumen la incidencia de hipoglucemia grave y no grave en los ensayos clínicos de LEVEMIR®.
Para los ensayos en adultos y uno de los ensayos pediátricos (Estudio D), la hipoglucemia grave se definió como un evento con síntomas consistentes con la hipoglucemia que requiere la asistencia de otra persona y que se asocia con un valor de glucosa en plasma inferior a 56 mg/dL (glucosa en sangre inferior a 50 mg/dL) o con una recuperación rápida tras la administración de carbohidratos por vía oral, glucosa intravenosa o glucagón. Para el otro ensayo pediátrico (Estudio I), la hipoglucemia grave se definió como un evento con semiconsciencia, inconsciencia, coma y/o convulsiones en un paciente que no podía asistir al tratamiento y que podía haber requerido glucagón o glucosa intravenosa.
Para los ensayos en adultos y el Estudio D pediátrico, la hipoglucemia no grave se definió como una glucosa plasmática asintomática o sintomática <56 mg/dL (o, de forma equivalente, glucosa en sangre < 50 mg/dL, como se utilizó en los Estudios A y C)que fue autotratada por el paciente. Para el Estudio I pediátrico, la hipoglucemia no grave incluyó eventos asintomáticos con glucosa plasmática < 65 mg/dL, así como eventos sintomáticos que el paciente pudo autotratarse o tratar mediante terapia oral proporcionada por el cuidador.
Las tasas de hipoglucemia en los ensayos clínicos de LEVEMIR®(ver Estudios Clínicos) fueron comparables entre los pacientes tratados con LEVEMIR® y los no tratados con LEVEMIR® (ver Tablas 5 y6).
Tabla 5: Hipoglucemia en pacientes con diabetes de tipo 1
| Hipoglucemia grave | No.Hipoglucemia severa | Porcentaje de pacientes con al menos 1 evento (n/total N) | Evento/ paciente/ año | Porcentaje de pacientes (n/total N) | Evento/paciente/año | Rowpan=»2″>Estudio A Diabetes tipo 1 Adultos 16 semanas En combinación con insulina aspart | Dos veces-.diarias LEVEMIR® | 8.7 (24/276) | 0,52 | 88,0 (243/276) | 26.4 |
| Dos veces al día NPH | 10,6 (14/132) | 0,43 | 89,4 (118/132) | 37.5 | |
| Estudio B Diabetes tipo 1 Adultos 26 semanas En combinación con insulina aspart | Levemir® dos veces al día | 5,0 (8/161) | 0,13 | 82.0 (132/161) | 20,2 | Glargina diaria | 10,1 (16/159) | 0,31 | 77,4 (123/159) | 21.8 |
| Estudio C Diabetes tipo 1 Adultos 24 semanas En combinación con insulina regular | Levemir® una vez al día | 7.5 (37/491) | 0,35 | 88,4 (434/491) | 31,1 | NPH una vez al día | 10,2 (26/256) | 0,32 | 87,9 (225/256) | 33.4 |
| Estudio D Diabetes tipo 1 Pediatría 26 semanas En combinación con insulina aspart | Una o dos veces al día LEVEMIR® | 159 (37/232) | 0.91 | 931 (216/232) | 31,6 |
| Una o dos veces al día NPH | 20,0 (23/115) | 0.99 | 95 7 (110/115) | 37,0 | |
| Estudio I Diabetes tipo 1 Pediatría 52 semanas En combinación con insulina aspart | Una o dos veces al día LEVEMIR® | 1.7 (3/177) | 0,02 | 949 (168/177) | 56,1 | NPH una o dos veces al día | 7,1 (12/170) | 0,09 | 97,6 (166/170) | 70.7 |
Tabla 6: Hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2
| Estudio E Diabetes tipo 2 Adultos 24 semanas En combinación con agentes orales | Estudio F Diabetes Tipo 2 Adultos 22 semanas En combinación con insulina aspart | Estudio H Diabetes Tipo 2 Adultos 26 semanas en combinación con Liraglutida y Metformina | Dos veces.Diario LEVEMIR® | Dos veces al día NPH | Una o dos veces al día NPH | Una vez al día LEVEMIR® + Liraglutida + Metformina | Liraglutida + Metformina |
| Hipoglucemia grave | Porcentaje de pacientes con al menos 1 evento (n/total N) | 0.4 (1/237) | 2,5 (6/238) | 1,5 (3/195) | 4,0 (8/199) | 0 | Eventos/paciente/año | 0,01 | 0,08 | 0.04 | 0,13 | 0 | 0 |
| Hipoglucemia no grave | Porcentaje de pacientes (n/total N) | 40,5 (96/237) | 64.3 (153/238) | 32 3 (63/195) | 32,2 (64/199) | 9,2 (15/163) | 1,3 (2/158*) |
| Evento/paciente/año | 3,5 | 6,9 | 1.6 | 2,0 | 0,29 | 0,03 | |
| *Un sujeto es un valor atípico y fue excluido debido a los 25 episodios de hipoglucemia que el paciente pudo autotratar. Este paciente tenía antecedentes de hipoglucemia frecuente antes del estudio | |||||||
Iniciación de la insulina e intensificación del control de la glucosa
La intensificación o la mejora rápida del control de la glucosa se ha asociado con un efecto transitorio, trastorno reversible de la refracción oftalmológica, empeoramiento de la retinopatía diabética y neuropatía periférica dolorosa aguda. Sin embargo, el control glucémico a largo plazo disminuye el riesgo de retinopatía y neuropatía diabética.
Lipodistrofia
El uso a largo plazo de insulina, incluyendo LEVEMIR®, puede causar lipodistrofia en el lugar de las inyecciones repetidas de insulina. La lipodistrofia incluye lipohipertrofia (engrosamiento del tejido adiposo) y lipoatrofia (adelgazamiento del tejido adiposo), y puede afectar a la absorción de la insulina. Rote los sitios de inyección de insulina dentro de la misma región para reducir el riesgo de lipodistrofia.
Aumento de peso
El aumento de peso puede ocurrir con la terapia de insulina, incluyendoLEVEMIR®, y se ha atribuido a los efectos anabólicos de la insulina y a la disminución de la glucosuria.
Edema periférico
La insulina, incluyendo LEVEMIR®, puede causar retención de sodio y edema, particularmente si el mal control metabólico previo mejora con la intensificación del tratamiento con insulina.
Reacciones alérgicas
Alergia local
Al igual que con cualquier tratamiento con insulina, los pacientes que toman LEVEMIR® pueden experimentar reacciones en el lugar de la inyección, incluyendo eritema localizado, dolor, prurito, urticaria, edema e inflamación. En estudios clínicos en adultos, tres pacientes tratados con LEVEMIR® informaron de dolor en el lugar de la inyección (0,25%) en comparación con un paciente tratado con insulina NPH (0,12%). Los informes de dolor en el lugar de la inyección no dieron lugar a la interrupción del tratamiento.
La rotación del lugar de la inyección dentro de un área determinada de una inyección a la siguiente puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. En algunos casos, estas reacciones pueden estar relacionadas con factores distintos a la insulina, como los irritantes de un agente limpiador de la piel o una técnica de inyección deficiente. La mayoría de las reacciones menores a la insulina suelen resolverse en unos pocos días o semanas.
Alergia sistémica
La alergia generalizada grave y potencialmente mortal, que incluye anafilaxia, reacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock, puede producirse con cualquier insulina, incluida LEVEMIR®, y puede ser potencialmente mortal.
Producción de anticuerpos
Todos los productos de insulina pueden provocar la formación de anticuerpos de insulina. Estos anticuerpos de insulina pueden aumentar o disminuir la eficacia de la insulina y pueden requerir un ajuste de la dosis de insulina. En los ensayos clínicos de fase 3 de LEVEMIR®, se ha observado el desarrollo de anticuerpos sin impacto aparente en el control glucémico.
Experiencia postcomercialización
Durante el uso posterior a la aprobación de LEVEMIR® se han identificado las siguientes reacciones adversas. Debido a que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Se han notificado errores de medicación durante el uso posterior a la aprobación de LEVEMIR® en los que se han administrado accidentalmente otras insulinas, en particular insulinas de acción rápida o de acción corta, en lugar de LEVEMIR®. Para evitar errores de medicación entre LEVEMIR® y otras insulinas, se debe instruir a los pacientes para que verifiquen siempre la etiqueta de la insulina antes de cada inyección.
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Levemir (insulina detemir)