EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves también se comentan en otras secciones del etiquetado:
- Hematomas espinales/epidurales
- Aumento del riesgo de hemorragia
- Trombocitopenia
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Durante el desarrollo clínico para las indicaciones aprobadas, 15.918 pacientes fueron expuestos a Lovenox. Entre ellos, 1.228 para la profilaxis de la trombosis venosa profunda después de una cirugía abdominal en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas, 1.368 para la profilaxis de la trombosis venosa profunda después de una cirugía de sustitución de cadera o rodilla, 711 para la profilaxis de la trombosis venosa profunda en pacientes médicos con una movilidad muy restringida durante una enfermedad aguda, 1.578 para la profilaxis de las complicaciones isquémicas en la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q, 10.176 para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del ST y 857 para el tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar. Las dosis de Lovenox en los ensayos clínicos para la profilaxis de la trombosis venosa profunda después de la cirugía abdominal o de reemplazo de cadera o rodilla o en pacientes médicos con movilidad severamente restringida durante la enfermedad aguda oscilaron entre 40 mg por vía subcutánea una vez al día y 30 mg por vía subcutánea dos veces al día. En los estudios clínicos para la profilaxis de las complicaciones isquémicas de la angina inestable y del infarto de miocardio sin onda Q, las dosis fueron de 1 mg/kg cada 12 horas, y en los estudios clínicos para el tratamiento del infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST, las dosis de Lovenox fueron un bolo intravenoso de 30 mg seguido de 1 mg/kg cada 12 horas por vía subcutánea.
Hemorragia
Durante los ensayos clínicos con Lovenox se han notificado las siguientes tasas de eventos hemorrágicos mayores (ver Tablas 2 a 7).
Tabla 2: Episodios de hemorragia grave tras la cirugía abdominal y colorrectal*
| Indiciones | Régimen de dosificación | Lovenox 40 mg diarios por vía subcutánea | Heparina 5000 U q8h subcutánea |
| Cirugía Abdominal | n=555 | n=560 |
| 23 (4%) | 16 (3%) | |
| Reconstrucción Cirugía | n=673 | n=674 | 28 (4%) | 21 (3%) |
| * Las complicaciones hemorrágicas se consideraron importantes: (1) si la hemorragia causaba un evento clínico significativo, o(2) si se acompañaba de una disminución de la hemoglobina ≥2 g/dL o de la transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales, intraoculares e intracraneales se consideraron siempre mayores. | ||
Tabla 3: Episodios de hemorragia grave tras la cirugía de reemplazo de cadera o rodilla*
| Indiciones | Dosis Régimen | |||
| Lovenox 40 mg diarios por vía subcutánea | Lovenox 30 mg q12h por vía subcutánea | Heparina 15,000 U/24h subcutánea | Cirugía de reemplazo de cadera sin profilaxis prolongada† | n=786 31 (4%) |
n=541 32 (6%) |
| Cirugía de Reemplazo de Cadera con Profilaxis Extendida | ||||
| Perioperatorio‡ | n=288 4 (2%) |
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| Periodo de Profilaxis Prolongado§ | n=221 0 (0%) |
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| . Cirugía de sustitución de rodilla sin profilaxis prolongada† | n=294 3 (1%) |
n=225 3 (1%) |
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| * Las complicaciones hemorrágicas se consideraron importantes: (1) si la hemorragia causaba un evento clínico significativo, o(2) si se acompañaba de una disminución de la hemoglobina ≥2 g/dL o de la transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales se consideraron siempre importantes. En los ensayos de cirugía de reemplazo de rodilla, las hemorragias intraoculares también se consideraron hemorragias mayores. † Lovenox 30 mg cada 12 horas por vía subcutánea iniciado entre 12 y 24 horas después de la cirugía y continuado hasta 14 días después de la misma ‡ Lovenox 40 mg por vía subcutánea una vez al día iniciado hasta 12 horas antes de la cirugía y continuado hasta 7 días después de la misma § Lovenox 40 mgsubcutáneo una vez al día hasta 21 días después del alta NOTA: En ningún momento se compararon en los ensayos clínicos los regímenes profilácticos de 40 mg una vez al día antes de la cirugía y de 30 mg cada 12 horas después de la cirugía de prótesis de cadera. Se produjeron hematomas en el lugar de la inyección durante el periodo de profilaxis ampliado después de la cirugía de prótesis de cadera en el 9% de los pacientes con Lovenox frente al 1,8% de los pacientes con placebo. |
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Tabla 4: Episodios de hemorragia mayor en pacientes médicos con movilidad severamente restringida durante la enfermedad aguda*
| Indicación | Régimen de dosificación | ||
| Lovenox† 20 mg diarios por vía subcutánea | Lovenox† 40 mg diarios por vía subcutánea | Placebo† | |
| Pacientes médicos durante la enfermedad aguda | n=351 | n=360 | n=362 | 1 (<1%) | 3 (<1%) | 2 (<1%) | * Las complicaciones hemorrágicas se consideraron importantes: (1) si la hemorragia causaba un evento clínico significativo,(2) si la hemorragia causaba una disminución de la hemoglobina de ≥2 g/dL o la transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales se consideraron siempre mayores, aunque no se notificó ninguna durante el ensayo. † Las tasas representan hemorragias mayores con la medicación del estudio hasta 24 horas después de la última dosis. |
Tabla 5: Episodios de hemorragia mayor en trombosis venosa profunda con o sin tratamiento de embolia pulmonar*
| Indicación | Régimen de dosificación† | Lovenox 1.5 mg/kg diarios por vía subcutánea | Lovenox 1 mg/kg q12h por vía subcutánea | Terapia intravenosa ajustada al aPTT de la heparina |
| Tratamiento de TVP y EP | n=298 | n=559 | n=554 |
| 5 (2%) | 9 (2%) | 9 (2%) | |
| * Las complicaciones hemorrágicas se consideraron mayores: (1) si la hemorragia causaba un evento clínico significativo, o(2) si se acompañaba de una disminución de la hemoglobina ≥2 g/dL o de la transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales, intraoculares e intracraneales se consideraron siempre mayores. † Todos los pacientes recibieron también warfarina sódica (ajustada a la dosis en función de la PT para alcanzar un INR de 2,0 a 3,0) que comenzó en las 72 horas siguientes al tratamiento con Lovenox o heparina estándar y continuó hasta 90 días. |
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Tabla 6: Episodios de hemorragia mayor en angina inestable e infarto de miocardio sin onda QInfarto de miocardio sin onda Q
| Indicación | Régimen de dosificación | Lovenox* 1 mg/kg q12h por vía subcutánea | Terapia intravenosa ajustada al aPTT de la heparina* | Angina inestable e IM noQ- Wave MI†,‡ | n=1578 | n=1529 | 17 (1%) | 18 (1%) |
| * Las tasas representan las hemorragias mayores con la medicación del estudio hasta 12 horas después de la dosis. † El tratamiento con aspirina se administró simultáneamente (100 a 325 mg al día). ‡ Las complicaciones hemorrágicas se consideraron mayores: (1) si la hemorragia causaba un evento clínico significativo, o (2) si se acompañaba de una disminución de la hemoglobina de ≥3 g/dL o de la transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias intraoculares, retroperitoneales e intracraneales se consideraron siempre mayores. |
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Tabla 7: Episodios de hemorragia mayor en el miocardio agudo con elevación del segmento ST-SegmentElevation Myocardial Infarction
| Indication | Dosing Regimen | Lovenox* Bolo intravenoso inicial de 30 mg seguido de 1 mg/kg q12h por vía subcutánea | Terapia intravenosa ajustada al aPTT | Miocardiograma agudo con elevación del segmento ST-Segmento Agudo del Miocardio | n=10176 | n=10151 |
| n (%) | n (%) | |
| Sangrado mayor (incluyendo HIC)† | 211 (2.1) | 138 (1,4) | Hemorragias intracraneales (HIC) | 84 (0,8) | 66 (0.7) |
| * Las tasas representan las hemorragias mayores (incluida la HIC) hasta los 30 días † Las hemorragias se consideraron mayores si la hemorragia causaba un evento clínico significativo asociado a una disminución de la hemoglobina en ≥5 g/dL. Las HIC se consideraron siempre importantes. |
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Aumentos de las aminotransferasas séricas
Se han notificado aumentos sintomáticos de los niveles de aminotransferasas de aspartato (AST ) y alanina (ALT ) superiores a tres veces el límite superior de la normalidad del rango de referencia del laboratorio en hasta el 6,1% y el 5,9% de los pacientes.Se han notificado niveles de aminotransferasa superiores a tres veces el límite superior del rango de referencia de laboratorio en hasta el 6,1% y el 5,9% de los pacientes, respectivamente, durante el tratamiento con Lovenox.
Dado que las determinaciones de aminotransferasa son importantes en el diagnóstico diferencial del infarto de miocardio, la enfermedad hepática y los émbolos pulmonares, las elevaciones que puedan ser causadas por fármacos como Lovenox deben interpretarse con precaución.
Reacciones locales
La irritación local, el dolor, el hematoma, la equimosis y el eritema pueden seguir a la inyección subcutánea deLovenox.
Reacciones adversas en pacientes que reciben Lovenox para la profilaxis o el tratamiento de la TVP, la EP
Otras reacciones adversas que se consideraron posible o probablemente relacionadas con el tratamiento con Lovenox, heparina o placebo en ensayos clínicos con pacientes sometidos a cirugía de sustitución de cadera o rodilla, cirugía abdominal o colorrectal, o tratamiento de la TVP y que se produjeron en una tasa de al menos el 2% en el grupo de Lovenox, se proporcionan a continuación (ver Tablas 8 a 11).
Tabla 8: Reacciones adversas con una incidencia ≥2% en pacientes tratados con Lovenoxtratados con Lovenox sometidos a cirugía abdominal o colorrectal
| Reacción adversa | Régimen de dosificación | Lovenox 40 mg diarios por vía subcutánea n=1228 % |
Heparina 5000 U q8h por vía subcutánea n=1234 % |
Severa | Total | Severo | Total | Hemorragia | <1 | 7 | <1 | 6 |
| Anemia | <1 | 3 | <1 | 3 | Equimosis | 0 | 3 | 0 | 3 |
Tabla 9: Reacciones adversas con una incidencia ≥2% en pacientes tratados con LovenoxLovenox sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
| Reacción adversa | Disposición Régimen | ||||||||||||||||||||
| Lovenox 40 mg diarios por vía subcutánea | Lovenox 30 mg q12h por vía subcutánea n=1080 % |
Heparina 15,000 U/24h subcutánea n=766 % |
Placebo q12h subcutánea n=115 % |
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| Peri-operativa n=288* % |
Periodo de profilaxis ampliado n=131† % |
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| Severo | Total | Severo | Total | Severo | Total | Severo | Total | Severo | Total | ||||||||||||
| Fiebre | 0 | 8 | 0 | <1 | 5 | <1 | 4 | 0 | |||||||||||||
| Hemorragia | <1 | 13 | 5 | <1 | 4 | 1 | 4 | 0 | 3 | Náuseas | . | <1 | 3 | <1 | 2 | 0 | 2 | ||||
| Anemia | 0 | 16 | <2 | <1 | 2 | 5 | <1 | 7 | |||||||||||||
| Edema | <1 | 2 | <1 | 2 | 0 | 2 | Edema periférico | 0 | 6 | 0 | 0 | <1 | 3 | < | 1 | 4 | 0 | 3 | |||
| * Los datos representan Lovenox 40 mg por vía subcutánea una vez al día iniciado hasta 12 horas antes de la cirugía en 288 pacientes de cirugía de prótesis de cadera que recibieron Lovenox perioperativamente de forma no cegada en un ensayo clínico. † Los datos representan Lovenox 40 mg por vía subcutánea una vez al día administrado de forma cegada como profilaxis prolongada al final del período perioperatorio en 131 de los 288 pacientes originales de cirugía de prótesis de cadera durante un máximo de 21 días en un ensayo clínico. |
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Tabla 10: Reacciones adversas con una incidencia ≥2% en pacientes médicos tratados con Lovenoxpacientes médicos tratados con Lovenox con movilidad severamente restringida durante la enfermedad aguda
| Reacción adversa | Disposición Régimen | |
| Lovenox 40 mg diarios por vía subcutánea n=360 % |
Placebo diario por vía subcutánea n=362 % |
Disnea | 3.3 | 5,2 |
| Trombocitopenia | 2,8 | 2,8 |
| Confusión | 2.2 | 1,1 |
| Diarrea | 2,2 | 1,7 |
| Náuseas | 2,5 | 1.7 |
Tabla 11: Reacciones adversas con una incidencia ≥2% en pacientes tratados con Lovenoxtratados con Lovenox y sometidos a tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar
| Reacción adversa | Régimen de dosificación | Lovenox 1.5 mg/kg diarios por vía subcutánea n=298 % |
Lovenox 1 mg/kg q12h por vía subcutánea n=559 % |
Terapia intravenosa ajustada con aPTT de heparina n=544 % |
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| Severa | Total | Severo | Total | Severo | Total | |
| Hemorragia en el lugar de la inyección | 0 | 5 | 0 | 3 | <1 | <1 |
| Dolor en el punto de inyección | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 | |
| Hematuria | 0 | 2 | 0 | <1 | <1 | 2 |
Eventos adversos en pacientes tratados con Lovenox-tratados con Lovenox con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q
Los acontecimientos clínicos no hemorrágicos notificados en relación con el tratamiento con Lovenox se produjeron con una incidencia del ≤1%.
Los acontecimientos hemorrágicos no graves, principalmente equimosis y hematomas en el lugar de la inyección, se notificaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con Lovenox subcutáneo que en pacientes tratados con heparina intravenosa.
Los acontecimientos adversos graves con Lovenox o heparina en un ensayo clínico en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q que se produjeron en una tasa de al menos el 0,5% en el grupo de Lovenox se proporcionan a continuación (véase la Tabla 12).
Tabla 12: Acontecimientos adversos graves con una incidencia ≥0.5%Incidencia en pacientes tratados con Lovenox con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q
Reacciones adversas en pacientes tratados con Lovenox con infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST
En un ensayo clínico en pacientescon infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST, la trombocitopenia se produjo a una tasa del 1.5%.
Experiencia posterior a la comercialización
Durante el uso posterior a la aprobación de Lovenox se han identificado las siguientes reacciones adversas. Debido a que estas reacciones se notifican de forma voluntaria en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Se han notificado casos de formación de hematomas epidurales o espinales con el uso simultáneo de Lovenox y anestesia espinal/epidural o punción espinal. En la mayoría de los pacientes se colocó un catéter epidural permanente para la analgesia o recibieron fármacos adicionales que afectan a la hemostasia, como los AINE. Muchos de los hematomas epidurales o espinales causaron lesiones neurológicas, incluyendo parálisis a largo plazo o permanente.
Reacciones locales en el lugar de la inyección (por ejemplo, nódulos, inflamación, exudación), reacciones alérgicas sistémicas (por ejemplo, prurito, urticaria). prurito, urticaria, reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock), erupción vesiculobullosa, casos de vasculitis cutánea por hipersensibilidad, púrpura, necrosis de la piel (que se produce en el lugar de la inyección o a distancia del lugar de la inyección), trombocitosis y trombocitopenia con trombosis.
Se han notificado casos de hipercalemia. La mayoría de estos informes se produjeron en pacientes que también tenían condiciones que tienden al desarrollo de hipercalemia (por ejemplo, disfunción renal, medicamentos ahorradores de potasio concomitantes, administración de potasio, hematoma en los tejidos corporales). También se han notificado casos muy raros de hiperlipidemia, con un caso de hiperlipidemia, con marcada hipertrigliceridemia, notificado en una mujer embarazada adiabética; no se ha determinado la causalidad.
Se han notificado casos de cefalea, hemorragia, eosinofilia, alopecia, lesión hepatocelular y colestática del hígado.
También se ha notificado osteoporosis tras un tratamiento a largo plazo.
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Lovenox (Enoxaparina Sódica Inyectable)