DISCUSIÓN
El tratamiento de los pacientes con CMNI abarca una serie de procedimientos e intervenciones diferentes. Los regímenes de quimioterapia intravesical asistida por dispositivos parecen demostrar una mayor eficacia frente a los regímenes de difusión pasiva. Los estudios que comparan la EMDA y la C-HT con el tratamiento convencional han arrojado resultados prometedores al demostrar el potencial de mejora de la terapia intravesical para los pacientes con CMNI.10
Al final de cada ciclo de tratamiento se realizó una cistoscopia y una citología de orina recogida al final de la misma. Estos son los métodos más comunes utilizados en la evaluación de los resultados de la terapia.
Para informar de la citología de orina, se utilizó el TPS y, de acuerdo con este sistema, se realizó un diagnóstico citológico sobre la base de las siguientes 4 categorías: 1) NHGUC; 2) AUC; 3) SHGUC; y 4) positivo para HGCU. A nivel citológico se consideraron los siguientes 4 criterios citológicos: 1) relación N/C aumentada; 2) hipercromasia nuclear; 3) membrana nuclear irregular (borde cromatínico o borde nuclear); y 4) cromatina irregular (gruesa o agrupada). El diagnóstico de AUC se reservó para las células uroteliales no superficiales y no degeneradas con una relación N/C aumentada (>0,5) y la presencia de sólo 1 de las siguientes características: hipercromasia nuclear, membranas nucleares irregulares y cromatina gruesa irregular.
Para el diagnóstico de SHGUC, se necesitan 2 criterios principales, como un aumento de la relación N/C (al menos 0,5-0,7) y una hipercromasia de moderada a grave en las células uroteliales no superficiales y no degeneradas, y también se necesita al menos 1 de las características citológicas como cromatina grumosa irregular o membranas nucleares irregulares marcadas. También se requerían criterios cuantitativos y el diagnóstico de SHGUC se limitaba a los casos con unas pocas células gravemente anormales (generalmente < 10).11 En la categoría SHGUC, las características citológicas deben evaluarse en las células uroteliales no degeneradas. De hecho, los núcleos con degeneración celular aparecen hipercromáticos y «reventados»; el citoplasma puede estar incompleto, lo que da lugar a una relación N/C falsamente aumentada y la membrana nuclear puede aparecer irregular por deshidratación.
En estos casos, se observaron con frecuencia numerosas células uroteliales degeneradas y la degeneración celular puede adoptar la forma de citoplasma incompleto, detalles de cromatina mal conservados o membranas nucleares discontinuas.12
Las muestras de orina examinadas en el presente estudio se recogieron durante la cistoscopia y este tipo de muestras carecen de la contaminación de células no uroteliales en comparación con las muestras de orina vaciada y reducen la posibilidad de degeneración debido a un retraso en el proceso de fijación. Por lo tanto, podemos plantear la hipótesis de que la degeneración observada en las células uroteliales en las muestras del estudio actual fue causada principalmente por EMDA/MMC o C-HT/MMC.
Cuando consideramos a los pacientes tratados con EMDA o C-HT con un diagnóstico citológico de AUC, encontramos que el porcentaje de HGUC o CIS histológico en las biopsias posteriores fue del 67% y 64%, respectivamente. Estos porcentajes fueron superiores a los valores comunicados en estudios anteriores en relación con la capacidad de predicción del AUC para un diagnóstico histológico posterior de HGUC o CIS. Se ha demostrado que el riesgo de detectar un HGUC o un CIS probado por biopsia tras un diagnóstico de AUC oscila entre el 8,3% y el 37,5%. De hecho, el seguimiento de los pacientes con un diagnóstico de AUC ha mostrado un amplio espectro de afecciones «benignas» como urolitiasis, cistitis, hipertrofia prostática benigna, enfermedad renal, quimioterapia intravesical o inmunoterapia con BCG.11, 13-18 En un estudio reciente, Hassan et al demostraron que los valores predictivos para las categorías AUC, SHGUC y HGUC del TPS eran del 53%, 83% y 100%, respectivamente.19
En el grupo AUC de pacientes tratados con EMDA y C-HT, separamos los casos con diagnóstico de SHGUC realizado sobre la base de células uroteliales degeneradas y encontramos que en este grupo el riesgo de HGUC o CIS histológico alcanzó el 92,3% en los pacientes tratados con EMDA/MMC y el 93,3% en los pacientes tras C-HT. En el resto de casos AUC, el riesgo de malignidad histológica fue del 25% y del 20%, respectivamente, lo que es muy similar al riesgo de malignidad para la categoría AUC de TPS.
Por lo tanto, podemos plantear la hipótesis de que el riesgo inusual de detectar HGUC o CIS en el momento de la biopsia después de un diagnóstico citológico de AUC en los pacientes tratados con EMDA o C-HT en el estudio actual podría explicarse si se considera que este grupo de AUC incluía casos con características citológicas de malignidad que se observaban sólo en unas pocas «células uroteliales degeneradas»; para tales pacientes, según la TPS, no se puede hacer un diagnóstico de SHGUC.
Cuando se consideró la categoría de SHGUC que incluía los casos con un diagnóstico de SHGUC realizado sobre células degeneradas, se encontró que este grupo de pacientes, tanto los tratados con EMDA/MMC como los que recibían C-HT/MMC, eran mejores que el grupo de pacientes con SHGUC excluyendo los casos con degeneración celular, un hallazgo que se correlacionaba con el HGUC o el CIS comprobado por biopsia posterior (P = 0,0269 y P = 0,0049 , respectivamente) (Tablas 1 y 2).
Los datos del presente estudio parecen sugerir que unas pocas y aisladas células uroteliales degeneradas con citoplasma incompleto, núcleos hipercromáticos, cromatina grumosa irregular o membranas nucleares irregulares podrían considerarse células neoplásicas y se puede hacer el diagnóstico de SHGUC.
La hipótesis de que las características citológicas que definen la categoría SHGUC pueden utilizarse incluso en células uroteliales degeneradas y que la degeneración celular no debería constituir un criterio de exclusión de la categoría SHGUC en el TPS ya fue apoyada por un estudio reciente de Deshpande y McKee en relación con el impacto del TPS en el diagnóstico de HGUC.20 En este artículo, los autores demostraron que un diagnóstico citológico de SHGUC, incluso en aquellos casos con degeneración celular, parece mejorar el rendimiento del TPS al disminuir el número de casos asignados a la categoría AUC y al mejorar su precisión predictiva para un posterior diagnóstico histológico de HGUC.20
Además, recientemente se ha demostrado que la relación N/C, que es uno de los principales criterios citológicos descritos en el TPS y que está fuertemente comprometida en las células uroteliales degeneradas, también era imperfecta en las células uroteliales bien conservadas demostrando una baja reproducibilidad interobservador y numerosas limitaciones.21
Cowan et al demostraron que en una muestra neoplásica existe un amplio espectro de cambios citomorfológicos y que a veces sólo unas pocas células satisfacen todos los criterios del TPS para el diagnóstico de HGUC. Además, se observó que en las muestras con un diagnóstico citológico de HGUC, numerosas células neoplásicas estaban degeneradas y, al analizar los cambios degenerativos, los autores describieron células uroteliales con núcleos hipercromáticos, bordes nucleares extremadamente irregulares y cromatina condensada en las crestas nucleares o células con una alteración de la relación N/C como resultado de un citoplasma incompleto, núcleos hipercromáticos grandes bien conservados y membranas nucleares irregulares. Según los criterios del TPS, las células degeneradas deben ser ignoradas. Sin embargo, los autores concluyeron que la hipercromasia en las células gigantes con cambios degenerativos sugiere fuertemente malignidad y, por lo tanto, justifica una inspección más detallada de la muestra.22
Los resultados del presente estudio sugieren que se podría hacer un diagnóstico de SHGUC en las muestras de orina recogidas durante la cistoscopia en pacientes tratados con EMDA o C-HT, incluso en las células uroteliales degeneradas, teniendo en cuenta que la degeneración celular podría ser una consecuencia «fisiológica» del tratamiento que afecta a las células normales o neoplásicas. En estos casos, estudios adicionales con métodos de prueba auxiliares, incluyendo la hibridación in situ con fluorescencia, podrían aclarar qué características citológicas son indicativas de malignidad en las células uroteliales degeneradas.