Péptido similar al glucagón 1: ESTUDIOS PRECLÍNICOS
El GLP-1, tanto en la forma molecular (7-37) como en la (7-36amida), se libera del proglucagón a través de un procesamiento postraduccional y es secretado por las células endocrinas intestinales de forma dependiente de los nutrientes.139 Aunque las células L enteroendocrinas se distribuyen a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, desde el estómago hasta el recto, el mayor número de células L se encuentra en el íleon terminal y el colon proximal. El rápido aumento de GLP-1 en plasma tras la ingestión de alimentos ha fomentado el interés por la existencia de un bucle proximal-distal, por el que los nutrientes que entran en el duodeno y el yeyuno proximal promueven una o más señales endocrinas y/o neurales que activan la secreción de GLP-1 desde el intestino delgado distal140 . Los mecanismos de señalización específicos utilizados por los nutrientes para la estimulación de la secreción de GLP-1 en los seres humanos no se conocen completamente.
La regulación de la bioactividad del GLP-1 depende en gran medida de la tasa de degradación y eliminación del GLP-1 in vivo. Tanto el GLP-1 como el GLP-2 contienen un residuo de alanina en la posición 2, lo que hace que estas moléculas sean sustratos para la inactivación enzimática por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). La DPP-4, que se expresa localmente en el intestino en las proximidades de los lugares de síntesis de GLP-1, escinde el GLP-1 circulante para producir GLP-1 (9-37/9-36amida).141 Aunque el GLP-1 (9-37/9-36amida) muestra una débil afinidad de unión al receptor del GLP-1 y es teóricamente un antagonista circulante de la acción del GLP-1, la infusión de GLP-1 (9-36amida) tiene efectos modestos e independientes de la insulina sobre la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina en seres humanos.142,143 No obstante, una cantidad sustancial de la inmunorreactividad total del GLP-1 circula como GLP-1 (9-37/9-36amida), y los ensayos que no distinguen entre el GLP-1 intacto y el GLP-1 escindido (9-37/9-36amida) sobrestimarán las concentraciones circulantes de GLP-1 bioactivo. Estudios más recientes indican que la amida de GLP-1 (9-36) puede mejorar la función cardíaca en estudios preclínicos144,145 y puede inhibir la producción hepática de glucosa en sujetos humanos obesos146.
En gran medida como resultado de la rápida inactivación de GLP-1 mediada por DPP-4, el
de GLP-1 bioactivo circulante es muy corto, generalmente inferior a 1 minuto. Estos hallazgos han fomentado los esfuerzos para desarrollar análogos de GLP-1 de acción prolongada más potentes y resistentes a la inactivación mediada por la DPP-4. Alternativamente, se han identificado inhibidores de la enzima DPP-4 que reducen la glucemia en sujetos con diabetes de tipo 2.147-149
El GLP-1 ejerce varias acciones complementarias que controlan la excursión glucémica postprandial, incluyendo la estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa y la inhibición de la secreción de glucagón y del vaciado gástrico (Fig. 35-2). Los agonistas del GLP-1R también regulan el crecimiento y el desarrollo del páncreas endocrino.150 La activación del receptor del GLP-1 promueve la supervivencia celular en las células β a través de un aumento de los niveles de AMPc, lo que conduce a la activación de CREB, una mayor actividad de IRS-2 y, en última instancia, la activación de Akt. Estas acciones del GLP-1 se reflejan en la expansión de la masa de células β y en la mayor resistencia a la lesión de las células β demostrada en múltiples modelos experimentales de diabetes in vivo. Además, los ratones Glp1r-/- presentan modestos defectos en la formación de islotes grandes y una mayor susceptibilidad a las lesiones apoptóticas.151 De potencial relevancia para el uso terapéutico del GLP-1 es la demostración de que los cultivos de islotes humanos primarios presentan una mejor secreción de insulina dependiente de la glucosa y una mayor supervivencia tras una exposición a corto plazo al GLP-1 in vitro.152 Del mismo modo, se está explorando el uso del agonista del GLP-1R exenatida en sujetos humanos con diabetes de tipo 1 tras el trasplante de islotes.153
La inhibición del vaciado gástrico es responsable de una parte significativa de las acciones reductoras de la glucosa del GLP-1, especialmente en pacientes con diabetes de tipo 1. Las sensaciones de aumento de la saciedad y disminución del apetito son comunes tras la infusión de GLP-1 en sujetos humanos,154 y es probable que el GLP-1 disminuya el apetito a través de los efectos centrales sobre los núcleos hipotalámicos implicados en la alimentación y a través de los efectos periféricos sobre el vaciado gástrico. Aunque la administración de GLP-1 y sus análogos a roedores también provoca una disminución de la ingesta de agua, estas acciones no parecen ser clínicamente significativas en los estudios en humanos.
El GLP-1 ejerce sus acciones a través de la activación de un receptor acoplado a la proteína G que está estructuralmente relacionado con la superfamilia de receptores de glucagón/secreto.155 El GLP-1 transduce su señal a través de las vías dependientes del AMPc y del calcio. Aunque es un posible gen candidato para la diabetes, el receptor del GLP-1 (GLP-1R) localizado en la zona humana 6p21 no se ha asociado a la vinculación con familias con diabetes de tipo 2. Del mismo modo, no se han identificado mutaciones del GLP-1R en individuos con diabetes, ni se han descrito mutaciones activadoras del GLP-1R en sujetos humanos.
La evidencia de la importancia fisiológica del GLP-1 en el control de la glucosa se deriva de estudios que utilizan antagonistas del GLP-1 para inhibir la acción del GLP-1 in vivo. La infusión del antagonista del GLP-1 exendin (9-39) en ratas o seres humanos aumentó la glucosa en sangre en asociación con la disminución de los niveles de insulina estimulada por la glucosa.156,157 De forma similar, la inmunoneutralización de la actividad del GLP-1 mediante el uso de antisuero del GLP-1 aumentó las excursiones glucémicas relacionadas con el ayuno y las comidas en los babuinos.158 Además, los ratones Glp1r-/- presentan una diabetes leve, con anomalías en la glicemia en ayunas y postprandial y niveles subnormales de insulina estimulada por glucosa.159