Insulina
El descubrimiento de la insulina en 1922 supuso un gran avance en la medicina y en la terapia de los pacientes con diabetes. Mucho antes del descubrimiento de la insulina, se planteaba la hipótesis de que el páncreas segregaba una sustancia que controlaba el metabolismo de los carbohidratos (5). Durante años, los intentos de preparar extractos pancreáticos para reducir la glucosa en sangre fueron infructuosos debido a las impurezas y toxicidades (6). Frederick Banting, cirujano ortopédico, tuvo la idea de aislar extractos de islotes pancreáticos ligando el conducto pancreático de los perros, manteniéndolos vivos hasta que los acinos degeneraran, dejando los islotes para su aislamiento. Se dirigió a John Macleod, profesor de fisiología y jefe de departamento de la Universidad de Toronto, para pedirle un espacio de laboratorio. Macleod le concedió espacio de laboratorio, diez perros para sus experimentos, un estudiante asistente de investigación (Charles Best) y le proporcionó supervisión y orientación. Los experimentos comenzaron el 17 de mayo de 1921, y en septiembre demostraron que el perro despancreatizado desarrollaba diabetes y que la inyección intravenosa con su extracto pancreático, al que llamaron isletina, reducía la glucosa en sangre. A finales de 1921, el bioquímico J.B. Collip se unió al grupo y ayudó a purificar la isletina para su uso en humanos. La primera inyección del extracto pancreático a un niño de 14 años, realizada por Banting y Best el 11 de enero de 1922, provocó un absceso estéril, no tuvo efecto sobre la cetosis y produjo una leve reducción de la glucosa en sangre. Las inyecciones posteriores del extracto purificado por Collip tuvieron resultados prometedores ese mismo año. La glucosa en sangre y la glucosuria disminuyeron, y la cetonuria desapareció. Rosenfeld informó de resultados alentadores en otros seis pacientes (6). Varios meses más tarde, en 1923, Banting, Best y Macleod fueron galardonados con el Premio Nobel.
Eli Lilly comenzó a producir insulina a partir de páncreas de animales, pero no alcanzó la demanda, y la potencia variaba hasta un 25% por lote (6). El desarrollo de un método de precipitación isoeléctrica condujo a una insulina animal más pura y potente, disminuyendo la variación entre lotes al 10% (6).
En 1923, August Krogh, de la Universidad de Copenhague, se reunió con Banting y Macleod para aprender más sobre la insulina porque su esposa tenía diabetes mellitus. Recibió la autorización de la Universidad de Toronto para llevar la insulina a Escandinavia. Un organismo sin ánimo de lucro, Nordisk Insulin Laboratory, comenzó a producir insulina (6).
Como el preparado de insulina requería varias inyecciones diarias, los investigadores trabajaron para encontrar formas de prolongar su duración de acción. En la década de 1930, H.C. Hagedorn, un químico de Dinamarca, prolongó la acción de la insulina añadiendo protamina (5). En Toronto, Scott y Fisher prolongaron aún más la acción de la insulina añadiendo zinc (5). Estos descubrimientos condujeron a la introducción en el mercado de insulinas animales de acción más prolongada. La insulina de protamina-zinc duraba entre 24 y 36 horas. La protamina neutra isofánica Hagedorn duraba 24 horas y podía mezclarse con la insulina normal. La farmacocinética y los efectos de la insulina lente amorfa (semilente, lente y ultralente) dependían de la proporción de zinc. En 1978, David Goeddel y sus colegas (de Genentech) prepararon la primera insulina humana de ADN recombinante utilizando y combinando las cadenas A y B de la insulina expresadas en Escherichia coli. Posteriormente, Genentech y Lilly firmaron un acuerdo para comercializar la insulina de ADNr. En 1982, se comercializó la primera insulina que utilizaba la tecnología de ADNr, Humulin® R (rápida) y N (NPH, de acción intermedia).
Una vez que los pacientes con diabetes empezaron a vivir más tiempo, las complicaciones crónicas de la diabetes se hicieron frecuentes. En 1993, el ensayo Diabetes Control and Complications Trial demostró por primera vez sin lugar a dudas la relación lineal entre el grado de control glucémico y las complicaciones (8). Para reducir la incidencia de la hipoglucemia, que es el principal factor limitante del control glucémico intensivo, se buscaron insulinas fisiológicas que imitaran la secreción de insulina basal y prandial. La modificación del sitio de los aminoácidos en la insulina cambió la farmacocinética y condujo a una absorción más rápida, un pico de acción más temprano y una duración de acción más corta (9). Lispro fue el primer análogo de insulina de acción corta aprobado en 1996 (10), seguido de aspart en 2000 (11) y glulisina en 2004 (12). En la actualidad, hay dos análogos de insulina basal en el mercado, la glargina, aprobada en 2000 (13) y el detemir, aprobado en 2005 (14). La glargina tiene glicina en lugar de asparagina en la posición A21, dos moléculas de arginina adicionales en la posición B30 y un pH de 4,0. Forma microprecipitados en el lugar de la inyección, lo que da lugar a una absorción prolongada con poco pico de actividad (9, 15). La insulina detemir tiene una cadena de ácido graso de 14 carbonos unida a la lisina en la posición B29 que ralentiza su absorción (16).
Para disponer de un método de administración alternativo para la insulina, Sanofi-Aventis y Pfizer desarrollaron exubera, la primera insulina inhalada, que fue comercializada por Pzifer en 2006 (17). El dispositivo inhalador era voluminoso. No aportó ningún beneficio fisiológico respecto a los análogos de insulina de acción rápida y corta (18). Se retiró del mercado después de dos años al no conseguir la aceptación de los pacientes y los proveedores (17, 19).