El mecanismo de acción de la terapia combinada, naltrexona/bupropión (NB), para la obesidad no se ha descrito completamente hasta la fecha. Los intentos de pérdida de peso rara vez tienen éxito a largo plazo. Esto es probablemente el resultado de complejas interacciones entre múltiples sistemas periféricos y del SNC que se defienden contra la pérdida de peso, y puede explicar la abrumadora falta de tratamientos eficaces contra la obesidad. NB es una terapia combinada en fase de investigación para la obesidad que se desarrolló a partir de la evidencia de que la obesidad implica alteraciones en el sistema hipotalámico de la melanocortina, así como en los sistemas cerebrales de recompensa que influyen en el deseo de comer y en el estado de ánimo. Tanto la naltrexona como el bupropión tienen acciones en estas regiones cerebrales que pueden hacer que influyan en la ingesta de alimentos, en el deseo de comer y en otros aspectos de la conducta alimentaria que afectan al peso corporal. Revisamos las acciones individuales de la naltrexona y el bupropión en los sistemas cerebrales hipotalámicos y de recompensa, y describimos la evidencia actual in vitro, in vivo y clínica de cómo la NB influye en la ingesta de alimentos y produce la pérdida de peso.