para tratar la artritis, se encuentra en un estante de la farmacia en Princeton, Illinois, el 27 de abril de 2015. Fotógrafo: Daniel Acker/Bloomberg
En diciembre de 1998, se aprobó el primero de una nueva clase de analgésicos para la artritis. Llamado Celebrex (nombre genérico: celecoxib), este fármaco era un inhibidor selectivo de la COX-2 diseñado para mantener las propiedades analgésicas de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tradicionales, como el ibuprofeno y el naproxeno, pero sin cargar con los efectos secundarios gastrointestinales que plagaban los fármacos más antiguos. Un mes después de que Pharmacia y Pfizer lanzaran conjuntamente Celebrex, Merck lanzó su propio inhibidor de la COX-2, Vioxx, y las prescripciones de estos dos nuevos fármacos despegaron.
Sin embargo, los inhibidores de la COX-2 tenían un uso potencial más allá del alivio del dolor. Se demostró que Celebrex reducía la formación de pólipos en el colon de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF), una enfermedad rara que, si no se trata, puede provocar cáncer de colon. De hecho, la FDA había aprobado una NDA suplementaria para el uso de Celebrex en pacientes con PAF. Los científicos creían que era posible que los inhibidores de la COX-2 se utilizaran también para tratar a la población de cáncer de colon en general. Así pues, tanto Pfizer como Merck pusieron en marcha estudios a largo plazo en pacientes con cáncer de colon para comprobar esta hipótesis.
Entonces, el 27 de septiembre de 2004, la junta de supervisión de la seguridad de los datos responsable de supervisar el estudio de Merck, conocido como APPROVe («Prevención de pólipos adenomatosos con Vioxx»), soltó una bomba. Recomendaron que se detuviera el estudio porque los pacientes que tomaban el fármaco mostraban un mayor riesgo de infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares, sobre todo en los que llevaban más de 18 meses tomando Vioxx. Merck retiró inmediatamente Vioxx del mercado. Sin embargo, la FDA se encontraba en un dilema. Celebrex seguía en el mercado y otros inhibidores de la COX-2 estaban en fase de desarrollo. ¿Era el aumento del riesgo cardiovascular (CV) observado exclusivo de Vioxx, o todos los inhibidores de la COX-2 sufrían efectos CV adversos? Para ayudar a resolver este problema, la FDA convocó una reunión conjunta de su Comité Asesor sobre Artritis y el Comité Asesor sobre Seguridad de los Medicamentos &. Esta reunión duró tres días y contó con 30 asesores, un número inusualmente alto. En ella se abarcó toda la gama de propiedades de los inhibidores de la COX-2 con el fin de comprender el balance riesgo-beneficio que estos fármacos suponían para los pacientes. Al final de estas sesiones, el comité conjunto votó a favor de permitir que Celebrex siguiera en el mercado, ya que quedó claro que el uso a largo plazo de otros AINE también planteaba riesgos CV. La FDA estuvo de acuerdo con esta recomendación. De hecho, uno de los grandes resultados de esta reunión fue que los AINE no selectivos también suponían un riesgo CV. Como resultado, la FDA realizó el siguiente cambio en la etiqueta de Celebrex:
Celebrex puede causar un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, que pueden ser mortales. Todos los AINEs pueden tener un riesgo similar. Este riesgo puede aumentar con la duración del uso. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares o con factores de riesgo de padecerlas pueden tener un riesgo mayor.
Aunque esto resolvía el problema inmediato, la FDA tenía ahora un problema mayor. Los pacientes con artritis tienden a ser mayores, más pesados y no pueden hacer ejercicio fácilmente debido al dolor de las articulaciones, los mismos pacientes que son propensos a las enfermedades del corazón. ¿Cómo se debe aconsejar a los médicos sobre la mejor manera de tratar el dolor de la artritis en esta población? La FDA pidió a Pfizer que patrocinara un estudio para responder a esta pregunta. Conocido como PRECISION («Prospective Randomized Evaluation of Celebrex Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen»), el estudio fue dirigido por el estimado cardiólogo Dr. Steven Nissen de la Clínica Cleveland y contó con la participación de 24.081 pacientes, un tercio de los cuales fueron asignados aleatoriamente a Celebrex, y un tercio a dosis recetadas de ibuprofeno y naproxeno. Los criterios clave de inclusión en el ensayo fueron que los pacientes tuvieran una enfermedad CV establecida o un mayor riesgo de desarrollarla. El resultado primario medido fue la muerte por causas CV, incluida la muerte hemorrágica, el infarto de miocardio no mortal y el accidente cerebrovascular no mortal.
Los resultados de PRECISION ya están disponibles. Fueron presentados ayer por el Dr. Nissen en la reunión en curso de la Asociación Americana del Corazón, con la publicación simultánea de los resultados en el New England Journal of Medicine. Cabe decir que los resultados de los investigadores de PRECISION habrían sorprendido a los asistentes a las reuniones del Comité Asesor de la FDA celebradas en 2004. Se produjeron 188 muertes (2,3%) por causas CV en los pacientes de Celebrex, 201 muertes (2,5%) en los de naproxeno y 218 (2,7%) en los de ibuprofeno. En el artículo del NEJM, los autores afirman que «el ensayo PRECISION aporta pruebas estadísticamente sólidas de que el riesgo cardiovascular asociado a dosis moderadas de celecoxib no es mayor que el asociado a los AINE no selectivos». Continúan diciendo que «los resultados del ensayo no apoyan la creencia ampliamente defendida de que el tratamiento con naproxeno, en comparación con otros AINE, da lugar a mejores resultados cardiovasculares»
Además, los resultados de PRECISION aportaron otras revelaciones. Aunque el objetivo principal del ensayo era evaluar los resultados CV, los resultados GI y renales se observaron como criterios de valoración secundarios. No es de extrañar que el Celebrex presentara un número significativamente menor de problemas de seguridad gastrointestinal; al fin y al cabo, esa es la razón por la que se desarrollaron estos fármacos. Pero las tasas de acontecimientos adversos renales y de hospitalizaciones por hipertensión arterial también fueron significativamente menores para Celebrex en comparación con ibuprofeno (aunque Celebrex y naproxeno no fueron diferentes en este efecto.)
Los investigadores del estudio reconocieron que PRECISION tenía limitaciones:
La adherencia y la retención fueron más bajas que en la mayoría de los ensayos que evalúan los resultados cardiovasculares, lo que refleja los retos del tratamiento a largo plazo de una enfermedad dolorosa en pacientes que con frecuencia experimentan frustración con síntomas que no se alivian y cambian de terapia o abandonan el ensayo. También se han encontrado bajos niveles de adherencia en estudios anteriores sobre el dolor.
Los acontecimientos que rodearon la retirada de Vioxx del mercado provocaron una serie de ataques a la industria farmacéutica. La industria, en concreto Pfizer y Merck, fue considerada como especuladora, comprometida no con los pacientes sino con los beneficios. Se alegó que los inhibidores de la COX-2 eran medicamentos que no eran necesarios y que en realidad perjudicaban a los pacientes. Los resultados de PRECISION demuestran que no es así. El Celebrex es un fármaco importante para que los médicos lo utilicen en el tratamiento de los pacientes con artritis que sufren un dolor importante. Su uso es más seguro desde el punto de vista gastrointestinal que los AINE no selectivos y, en pacientes con problemas de función renal, es más seguro que el ibuprofeno.
PRECISION fue un ensayo largo y costoso. Supongo que le costó a Pfizer más de 500 millones de dólares. Además, Pfizer se beneficiará poco de estos resultados. El Celebrex está ahora disponible genéricamente como celecoxib. En todo caso, los fabricantes de medicamentos genéricos se beneficiarán de estos resultados, ya que es probable que se prescriba más celecoxib como resultado de PRECISION. Por último, hay que señalar que sólo una empresa farmacéutica del tamaño de Pfizer podría haber financiado un estudio de este tipo. Desde un punto de vista presupuestario, habría sido agobiante que una agencia como los NIH lo hubiera pagado.
PRECISION ha ayudado a los médicos y a los pacientes a comprender mejor los riesgos y los beneficios de los medicamentos utilizados para tratar el dolor de la artritis. Deben agradecérselo a Pfizer.
(El autor es el antiguo jefe de I+D global de Pfizer&.)