La demencia, también conocida como trastorno neurocognitivo mayor (incluyendo la enfermedad de Alzheimer ), es un problema creciente debido al aumento de la esperanza de vida. No se conoce ninguna cura. Hay varios fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la demencia, incluidos los inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina, galantamina) y un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), pero estos tienen una eficacia limitada, efectos adversos y un coste significativo, todo lo cual contribuye a la búsqueda de terapias alternativas para mejorar la cognición.
En este artículo, examinamos varios productos naturales utilizados para mejorar el deterioro cognitivo o los síntomas cognitivos de la demencia (Tabla).
Ginkgo biloba
Un suplemento popular para la cognición es el ginkgo biloba, que se extrae de la hoja del árbol Maidenhair. Aunque se ha utilizado como suplemento en los Estados Unidos, en muchos países europeos forma parte de la atención médica general y requiere una prescripción. Un extracto estandarizado llamado EGb 761 se prescribe en muchos países fuera de los Estados Unidos.
Nash y Shah1 examinaron los mecanismos del ginkgo biloba que proporcionan beneficios neurocognitivos y definieron sus 3 principales agentes activos: ginkgólidos, bilobálidos y flavonoides. Se cree que los ginkgólidos inhiben el factor de activación de las plaquetas, evitando así la coagulación, favoreciendo el flujo sanguíneo e inhibiendo mediadores inflamatorios como la ciclooxigenasa-2, la óxido nítrico sintasa y el factor de necrosis tumoral. Se cree que la bilobalida inhibe los receptores del factor activador de las plaquetas y
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reducir los efectos excitotóxicos del glutamato. Por último, los flavonoides sirven como antioxidantes que reducen el daño causado por los radicales libres.
La mayoría de los ensayos que muestran los beneficios del ginkgo biloba pertenecen a la mejora de la cognición en personas que ya tienen un trastorno neurocognitivo importante o demencia. Sin embargo, los datos relativos a un beneficio en individuos cognitivamente intactos son contradictorios. El estudio más riguroso realizado por Mix y Crews2 examinó el efecto de una dosis de 180 mg de ginkgo biloba en individuos que viven en la comunidad y que no padecen trastornos neurocognitivos. Las pruebas neuropsicológicas completas mostraron algunas pequeñas mejoras en la memoria, pero las diferencias entre grupos limitaron los resultados. La dosis fue inferior a la recomendada habitualmente, que suele ser de unos 120 mg a 240 mg, 2 ó 3 veces al día. Otro ensayo clínico aleatorizado (ECA), que utilizó una dosis de 240 mg de ginkgo biloba, demostró algunos efectos pequeños en el recuerdo inmediato y retardado.3 En resumen, no hay pruebas convincentes que apoyen el uso de ginkgo biloba para mejorar el funcionamiento de la memoria en individuos que están cognitivamente intactos.
¿Puede el ginkgo biloba prevenir un deterioro neurocognitivo importante? Cuatro estudios bien diseñados muestran resultados diferentes. El estudio Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) examinó a más de 3.000 individuos de más de 75 años con una cognición normal o un deterioro cognitivo leve.4 El estudio no mostró ningún efecto protector del ginkgo biloba en la prevención de la demencia.
Otro estudio analizó la prevención de la EA en adultos de 72 a 96 años con una cognición normal o un deterioro cognitivo leve.5 El estudio utilizó EGb 761 (un extracto de ginkgo biloba) en una dosis de 120 mg dos veces al día en el transcurso de 6 años. No se encontró ninguna reducción del riesgo.
El estudio GuidAge analizó la prevención de la demencia con ginkgo biloba en más de 2000 adultos mayores que vivían en la comunidad durante un período de 5 años.6 Al igual que el estudio GEM, el estudio GuidAge no mostró un beneficio del ginkgo biloba en la prevención de la demencia durante 4 años; sin embargo, después de 5 años, comenzó a mostrar una mejora. Una limitación del estudio GuidAge es la incidencia especialmente baja de la demencia en la población participante (1,2/100 a 1,4/100), lo que hace más difícil mostrar la significación estadística. El gran estudio PAQUID, de 20 años de duración, demostró que el ginkgo biloba prevenía la demencia. Sin embargo, no se documentaron características importantes como la dosis y la duración del tratamiento con ginkgo.7
Estos estudios incluyen tanto estudios epidemiológicos como ECAs, lo que dificulta la comparación de los resultados. Los estudios epidemiológicos no controlan las variables de confusión, como los factores de riesgo comórbidos que podrían contribuir al desarrollo de la demencia. Además, no hay pruebas suficientes para apoyar el uso del ginkgo biloba en la prevención de la demencia. Se necesitan estudios que se centren en la dosis y la duración de la administración de ginkgo biloba para eliminar los posibles efectos de confusión.
Algunas pruebas apoyan el uso de ginkgo biloba en aquellas personas ya afectadas por un trastorno neurocognitivo importante. Así, dado que los agentes más tradicionales no suelen mostrar superioridad, el ginkgo biloba es una opción razonable para dichos pacientes. Los datos sobre el ginkgo biloba para mejorar la cognición en pacientes con demencia son más amplios que los datos sobre la prevención del deterioro cognitivo. Birks y Grimley Evans8 evaluaron 36 ensayos sobre los efectos del ginkgo biloba en la cognición en personas con deterioro cognitivo y determinaron que los resultados eran inconsistentes, aunque señalaron que el ginkgo biloba es bastante seguro.
Un meta-análisis más pequeño pero más reciente demostró un beneficio potencial del ginkgo biloba en la cognición en aquellos que ya tenían deterioro cognitivo.9 La diferencia media estándar calculada entre el ginkgo biloba y el placebo fue de -0,89 (intervalo de confianza del 95%, -1,82 a 0,04), y hubo un beneficio estadísticamente significativo, pero no necesariamente significativo desde el punto de vista clínico, en las puntuaciones de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-cog (ADAS-cog) de 2,65. La mejora significativa del funcionamiento cognitivo en pacientes ambulatorios con EA o demencia vascular de leve a moderada se produjo con 240 mg de EGb 761.10 Además, el ginkgo biloba tiene un efecto antidepresivo en pacientes con demencia.11 Otros estudios han demostrado que el ginkgo biloba no fue inferior al donepezilo y puede proporcionar un beneficio añadido cuando ambos se administran a individuos con EA.12,13
El ginkgo biloba debe utilizarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de hemorragia porque puede potenciar el sangrado. Sin embargo, los estudios sobre su efecto en la función hemorrágica encontraron que el ginkgo biloba es seguro solo y en combinación con fármacos antiplaquetarios.14,15 Las personas que tienen más probabilidades de beneficiarse del ginkgo biloba son las que ya tienen demencia.
Ácidos grasos omega-3
Barnes y sus colegas16 identificaron los ácidos grasos omega-3 como una de las medicinas complementarias y alternativas más comunes. Las fuentes nutricionales de ácidos grasos omega-3 son principalmente el pescado, los frutos secos, las algas y el krill. Las dos formas principales de ácidos grasos omega-3 son el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). Los DHA son importantes en el desarrollo neuronal; la deficiencia de DHA aumenta el riesgo de retrasos en el desarrollo.17,18 Más allá de los efectos en el neurodesarrollo, los ácidos grasos omega-3 pueden desempeñar una función neuroprotectora a través de efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiamiloides.19
En un estudio realizado por Fotuhi y colaboradores,19 el consumo de pescado redujo el desarrollo de la EA. En los no portadores de APOE-4, el consumo de pescado 2 ó 3 veces por semana redujo el desarrollo de demencia en un 50% a lo largo de 4 años.20 En un estudio de seguimiento prospectivo, se estudiaron 899 individuos sin demencia durante 9 años. Hubo una reducción del 47% en el desarrollo de la EA en los participantes con niveles plasmáticos altos de DHA.21
La suplementación con ácidos grasos omega-3 ha sido menos prometedora que el consumo de pescado. Un meta-análisis mostró que la suplementación con ácidos grasos omega-3 es útil para el deterioro cognitivo leve pero no para la demencia o la prevención de la misma.22 Tanto la atención como la velocidad de procesamiento mejoraron con la suplementación.
El alelo APOE-4 es una predisposición genética para el desarrollo de la EA. Los individuos que tienen esta susceptibilidad genética a la EA no parecen beneficiarse de la misma manera de los suplementos de ácidos grasos omega-3 que los individuos sin el alelo APOE-4. Los adultos mayores que buscan prevenir la EA podrían beneficiarse de una dieta rica en ácidos grasos omega-3, incluyendo el pescado; mientras que los adultos mayores que ya tienen un deterioro cognitivo leve podrían beneficiarse de la suplementación de ácidos grasos omega-3 para mejorar la atención y la memoria.
Los suplementos de ácidos grasos omega-3, principalmente EPA, también proporcionan un efecto antidepresivo.23 Por lo tanto, es posible que la suplementación con el propósito de deterioro cognitivo pueda tener beneficios imprevistos en el estado de ánimo. Del mismo modo, el efecto de confusión de los ácidos grasos omega-3 podría ser la mejora de la cognición con la mejora de la depresión, ya que la depresión en los pacientes geriátricos suele afectar negativamente a la cognición.
Ginseng
El ginseng puede tener efectos de mejora cognitiva. En un estudio en el que se comparó el ginseng rojo coreano con un placebo, se observó una mejora significativa en las puntuaciones de la ADAS-cog en los participantes que recibieron 9 g de ginseng.24 En otro estudio se utilizaron 150 mg de Panax ginseng, así como otros agentes que mejoran la cognición, incluidos 120 mg de ginkgo biloba y jalea real.25 Se observó una mejora estadísticamente significativa en la función cognitiva, medida en unos 2 puntos en el Mini-Mental State Examination (MMSE); sin embargo, dicha mejora no siempre se considera clínicamente significativa.
Huperzina
La huperzina A es un componente bioactivo de la Huperzia serrata, que se ha sugerido que tiene efectos de mejora cognitiva. La huperzina tiene varios mecanismos de acción similares a los de los medicamentos tradicionales de mejora cognitiva, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa, y los efectos antagonistas sobre el receptor NMDA. El intervalo de dosis habitual es de 200 a 400 µg.
Un ECA demostró una mejora en las actividades de la vida diaria con 100 µg de huperzina dos veces al día.26 Sin embargo, un estudio estadounidense más amplio demostró efectos menos significativos. El estudio comparó 200 µg y 400 µg de huperzina dos veces al día. Se observó un efecto modesto en la cognición con 400 µg de huperzina en pacientes con EA.27 El efecto adverso más común de la huperzina es la náusea. Para los individuos con demencia que no pueden tolerar o permitirse los medicamentos tradicionales para mejorar la cognición, la huperzina puede ser una alternativa eficaz.
Las vitaminas B12 y B9
Las deficiencias de cianocobalamina (vitamina B12) y folato (vitamina B9) pueden causar deterioro cognitivo. Por lo tanto, es una práctica estándar evaluar los niveles de estas vitaminas en cualquier persona que presente un deterioro cognitivo.28 Los niveles bajos de vitamina B12, evidenciados por las elevaciones de metilmalonato y homocisteína, están relacionados con deficiencias en la memoria y con disminuciones en la velocidad perceptiva y el volumen cerebral.29
Los datos no apoyan un efecto de mejora cognitiva en individuos con niveles normales de vitamina B.30 Las dosis de suplementos vitamínicos en el estudio fueron de 5 mg de folato, 25 mg de vitamina B6 y 1 mg de vitamina B12; la duración del tratamiento fue de 18 meses. Otro estudio que incluyó a individuos mayores de 60 años con EA o demencia vascular y niveles normales de vitamina B tampoco mostró un efecto terapéutico con la suplementación de vitamina B.31
Las vitaminas B12 y B9 pueden tener un efecto de mejora cognitiva en personas con cognición normal. Se observaron beneficios terapéuticos en el recuerdo inmediato y retardado con la administración de suplementos de vitamina B en adultos de 60 a 74 años.32 Aunque no hay pruebas suficientes para demostrar el beneficio de la administración de suplementos de vitamina B en la cognición en personas con demencia y niveles normales de vitamina B, los datos sugieren algún beneficio en individuos cognitivamente intactos. Los efectos adversos incluyen la inducción de manía y sensación de quemazón.
Vitamina D
La vitamina D estimula la fagocitosis de la proteína beta-amiloide inducida por los macrófagos.33 En un estudio de población de 171 individuos, se observó una mayor incidencia de demencia por todas las causas en aquellos que tenían deficiencia de vitamina D en comparación con los que tenían niveles normales.34
Más allá de la cognición, la vitamina D parece tener una ventana terapéutica a la que aspirar para optimizar el tratamiento. Los niveles óptimos de vitamina D (25-hidroxivitamina D) son mayores de 25 nmol/L y menores de 50 nmol/L. Michaelsson y sus colegas35 informaron de un aumento de la mortalidad relacionado con niveles bajos de vitamina D (< 46 nmol/L) y con niveles altos de vitamina D (> 98 nmol/L). Un ECA de mujeres mayores que tenían niveles normales de vitamina D demostró un mayor riesgo de caídas y fracturas cuando los participantes recibieron un gran bolo de vitamina D.36 Los niveles altos de vitamina D (> 56 mmol/L) también aumentan el riesgo de mortalidad.37
Aceite de coco/caprilideno
El aceite de coco es un ácido graso de cadena media que se digiere más fácilmente que los ácidos grasos saturados identificados como ácidos grasos de cadena larga.38 Hay pruebas limitadas que apoyan el uso del aceite de coco para la EA. La mayor parte de las pruebas provienen de la historia de Newport, que consiste en efectos sólidos en un estudio de caso de un varón con EA.39
Se hipotetiza que el aceite de coco tiene numerosos efectos beneficiosos, que podrían reducir indirectamente el riesgo de EA. Pueden estar implicados varios mecanismos, incluido su efecto antioxidante; además, el aceite de coco reduce la acumulación de beta-amiloide y disminuye la resistencia a la insulina y el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.38
Hay más pruebas que apoyan el caprilideno (Axona), que es un derivado del aceite de coco y consiste en ácidos grasos de cadena media. La teoría detrás del caprilideno se basa en el hipometabolismo de la glucosa en el cerebro de los pacientes con EA. El caprilideno crea un estado de cetosis que proporciona una fuente de energía alternativa para las neuronas.40 Los pacientes con EA de leve a moderada que recibieron caprilideno mostraron una mejora media en las puntuaciones de la ADAS-cog de 1,533 puntos después de 45 días. Es importante señalar que esta mejora se observó sólo en aquellos que no eran portadores del alelo Apoe-4 y que muchos de los individuos estaban tomando medicamentos para mejorar la cognición (inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina), así como caprilideno.
El aceite de coco y su derivado caprilideno tienen efectos adversos limitados. Los más comunes incluyen efectos gastrointestinales, como diarrea, flatulencia y dispepsia.
Resveratrol y curcumina
Aunque no hay pruebas suficientes para recomendar el resveratrol o la curcumina en la prevención o el tratamiento del deterioro cognitivo, los 2 suplementos son prometedores para mejorar la cognición. Un ECA de fase 2 con resveratrol no demostró cambios significativos en la cognición medidos por el MMSE o el ADAS, pero sí mostró un aumento en los niveles de líquido cefalorraquídeo de beta amiloide, un biomarcador de la EA.41
También se han obtenido algunos resultados positivos con la curcumina. Un estudio realizado por Baum y colaboradores42 mostró una buena tolerabilidad pero no detectó un efecto de mejora cognitiva. En individuos cognitivamente intactos, la curcumina redujo los niveles de triglicéridos así como los niveles plasmáticos de beta-amiloide.43
Conclusión
Se comercializan múltiples agentes para el deterioro cognitivo; sin embargo, pocos tienen pruebas convincentes para recomendar su uso en poblaciones vulnerables. Se necesitan más datos para comprender mejor estos tratamientos potenciales para el deterioro cognitivo. Lo ideal sería que se realizaran estudios más amplios y mejor diseñados, con múltiples dosis, para mejorar nuestra comprensión, así como estudios que ayuden a identificar el mecanismo de acción específico de las distintas medicinas complementarias y alternativas.
Divulgaciones:
El Dr. Varteresian es Psiquiatra MH, del Departamento de Salud Mental del Condado de Los Ángeles, y Profesor Clínico Adjunto (voluntario) en la Universidad de California, Irvine. El Dr. Lavretsky es profesor de psiquiatría en la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA) y director del Programa de Investigación sobre el Estado de Ánimo, el Estrés y el Bienestar en la última etapa de la vida en el Instituto Semel para la Neurociencia y el Comportamiento Humano, Escuela de Medicina Geffen de la UCLA. El Dr. Varteresian no informa de ningún conflicto de intereses en relación con el tema de este artículo; la Dra. Lavretsky informa de que es beneficiaria de subvenciones del Forest Research Institute/Actavis y del NICCIN y el NIMH.
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