El tratamiento profiláctico tiene como objetivo principal reducir la frecuencia de las crisis de migraña. Se suele proponer a los pacientes que sufren dos o más ataques al mes. También debe considerarse en pacientes que sufren ataques menos frecuentes, pero prolongados, incapacitantes, con mala respuesta al tratamiento abortivo, y que consideran que su calidad de vida se reduce entre los ataques. La ingesta excesiva de medicación aguda, más de dos veces por semana, es una fuerte indicación de tratamiento profiláctico. Para obtener un buen cumplimiento del tratamiento, el paciente debe ser informado de la eficacia esperada de los fármacos y de sus efectos secundarios más frecuentes. Así, la elección de un fármaco profiláctico se realiza junto con el paciente. Según los resultados de los ensayos controlados publicados, los principales fármacos profilácticos son algunos betabloqueantes, metisergida, pizotifeno, oxetorona, flunarizina, amitriptilina, AINE y valproato sódico. Algunos fármacos menos evaluados, como la aspirina, la DHE, la indoramina y el verapamilo, pueden ser útiles. Se están evaluando otras sustancias como la riboflavina y nuevos fármacos antiepilépticos. La elección del fármaco con el que se empieza depende de varias consideraciones. El primer paso es asegurarse de que no hay contraindicaciones, ni posibles interacciones con los medicamentos abortivos. A continuación, se tendrán en cuenta los posibles efectos secundarios; por ejemplo, el aumento de peso es un problema para la mayoría de las mujeres jóvenes y los pacientes que practican deporte pueden no tolerar los betabloqueantes. Hay que comprobar las patologías asociadas. Por ejemplo, un migrañoso hipertenso puede beneficiarse de los betabloqueantes; en un paciente que sufre tanto migraña como cefaleas de tipo tensional o de depresión, la amitriptilina es el fármaco de primera elección. También hay que tener en cuenta el tipo de migraña; por ejemplo, en los ataques frecuentes con aura, se recomienda la aspirina y se evitan los betabloqueantes. En la mayoría de los casos, la profilaxis debe administrarse en monoterapia, y a menudo es necesario probar sucesivamente varios fármacos antes de encontrar el más adecuado. Las dosis deben aumentarse gradualmente, para alcanzar la dosis diaria recomendada, sólo si la tolerancia lo permite. La eficacia del tratamiento debe evaluarse al cabo de 2 ó 3 meses, durante los cuales el paciente debe llevar un diario de cefaleas. Si el fármaco se considera ineficaz, debe comprobarse un uso excesivo de medicamentos sintomáticos, así como un mal cumplimiento, cualquiera de los cuales puede ser responsable. En caso de que el tratamiento tenga éxito, debe continuarse durante 6 o 12 meses, y luego, se debe intentar reducir la dosis para interrumpir el tratamiento o, al menos, encontrar la dosis mínima activa. La relajación, la biorretroalimentación, las terapias de afrontamiento del estrés, la acupuntura son también susceptibles de ser eficaces en la profilaxis de la migraña.