FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Salmonella typhi es el agente etiológico de la fiebre tifoidea, una enfermedad entérica aguda y febril. La fiebre tifoidea sigue siendo una enfermedad importante en muchas partes del mundo. Los viajeros que entran en zonas infectadas corren el riesgo de contraer la fiebre tifoidea tras la ingestión de alimentos o agua contaminados. La fiebre tifoidea se considera endémica en la mayoría de las zonas de América Central y del Sur, el continente africano, Oriente Próximo y Oriente Medio, el sudeste asiático y el subcontinente indio (3). Se diagnostican aproximadamente 500 casos de fiebre tifoidea al año en los Estados Unidos (4). En el 62% de estos pacientes (datos de 1975 a 1984) la enfermedad se adquirió fuera de Estados Unidos, mientras que en el 38% de los pacientes la enfermedad se adquirió dentro de Estados Unidos (5). De los 340 casos adquiridos en los Estados Unidos entre 1977 y 1979, el 23% de los casos se asociaron a portadores de tifus, el 24% se debieron a brotes alimentarios, el 23% se asociaron a la ingestión de agua o alimentos contaminados, el 6% se debieron al contacto en el hogar con una persona infectada y el 4% a la exposición a S. typhi en un entorno de laboratorio (6).
La mayorÃa de los casos de tifus responden favorablemente a la terapia antibiótica. Sin embargo, la aparición de cepas multirresistentes ha complicado enormemente la terapia y los casos de fiebre tifoidea que se tratan con fármacos poco eficaces pueden ser mortales (7). Aproximadamente el 2-4% de los casos de fiebre tifoidea aguda dan lugar a un estado de portador crónico (8). Estos portadores no sintomáticos son el reservorio natural de S. typhi y pueden servir para mantener la enfermedad en su estado endémico o para infectar directamente a los individuos(3).
Las cepas virulentas de S. typhi al ser ingeridas son capaces de atravesar la barrera ácida del estómago, colonizar el tracto intestinal, penetrar en el lumen y entrar en el sistema linfático y el torrente sanguíneo, causando así la enfermedad. Un posible mecanismo de prevención de la enfermedad consiste en provocar una respuesta inmunitaria local en el tracto intestinal. Esta inmunidad local puede inducirse mediante la ingestión oral de una cepa viva atenuada de S. typhi que haya sufrido una infección. La capacidad de S. typhi para causar enfermedades e inducir una respuesta inmunitaria protectora depende de que la bacteria posea un lipopolisacárido completo (1). La cepa Ty21avaccine de S. typhi, en virtud de una reducción de las enzimas esenciales para la lipopolisacárida, tiene una capacidad limitada para producir el lipopolisacárido completo (1,2). A pesar de los bajos niveles de síntesis de lipopolisacáridos, las células se lisan antes de recuperar un fenotipo virulento debido a la acumulación intracelular de productos intermedios durante la síntesis de lipopolisacáridos (1,2).
Los resultados de los estudios clínicos indican que los adultos y los niños mayores de 6 años pueden estar protegidos contra la fiebre tifoidea tras la ingestión oral de 4 dosis de Vivotif (Typhoid Vaccine Live OralTy21a). La eficacia de la cepa de S. typhi Ty21a se ha evaluado en una serie de ensayos de campo aleatorios, doblemente ciegos y controlados. Los casos sospechosos de tifoidea, detectados mediante vigilancia pasiva, se confirmaron bacteriológicamente mediante un cultivo de sangre o de médula ósea. El primer ensayo se llevó a cabo en Alejandría, Egipto, con una población de estudio de 32.388 niños de 6 a 7 años.Se administraron 3 dosis de la vacuna, en forma de suspensión recién reconstituida, tras la ingestión de 1 g de bicarbonato, en días alternos. La inmunización dio lugar a una disminución del 95% en la incidencia de la fiebre tifoidea durante un periodo de vigilancia de 3 años(9). Posteriormente se realizaron una serie de ensayos de campo en Santiago de Chile para evaluar la eficacia cuando la cepa de la vacuna se administraba en forma de cápsula con recubrimiento entérico resistente a los ácidos. En el ensayo inicial participaron 82.543 niños en edad escolar, y se compararon 1 o 2 dosis de vacuna administradas con una semana de diferencia. Tras 24 meses de vigilancia, la eficacia de la vacuna fue del 29% (IC 95% = 4% – 47%) para el esquema de dosis única y del 59% (IC 95% = 41% – 71%) para el esquema de 2 dosis (10). Se realizó otro ensayo de campo en Santiago de Chile con 109.594 niños en edad escolar (11). Se administraron 3 dosis de cápsulas con recubrimiento entérico en dÃas alternos (programa de inmunización corto) o en intervalos de 21 dÃas (programa de inmunización largo). Después de 36 meses de vigilancia, la vacunación dio lugar a una disminución del 67% (IC del 95% = 47% – 79%) en la incidencia de fiebre tifoidea en el grupo del programa de vacunación corto y una reducción del 49% (IC del 95% = 24% – 66%) en el grupo del programa de vacunación largo. Tras 48 meses de vigilancia, el calendario de vacunación corto dio lugar a una disminución del 69% (IC del 95% = 55% – 80%) de la fiebre tifoidea (12). Se observó un nivel de protección no disminuido durante el quinto año de vigilancia. A continuación se llevó a cabo un ensayo de campo en Santiago de Chile para determinar la eficacia relativa de 2, 3 y 4 dosis de vacuna con recubrimiento entérico administradas en días alternos a niños en edad escolar. La eficacia relativa de la vacuna, determinada por la comparación de la incidencia de la enfermedad dentro de los 3 grupos vacunados, fue mayor para el régimen de 4 dosis (13). La incidencia de fiebre tifoidea por cada 105 sujetos de estudio fue de 160,5 (IC 95% = 130※191) para el régimen de 3 dosis frente a 95,8 (IC 95% = 71※121) para el régimen de 4 dosis (p < 0,004).En Plaju, Indonesia, se llevó a cabo un ensayo de campo adicional para determinar la eficacia de la vacuna, en el que participaron 20.543 personas de entre 3 y 44 años de edad aproximadamente (14).Debido a consideraciones logísticas, se administraron 3 dosis de cápsulas con recubrimiento entérico a intervalos semanales, un programa que se sabe que proporciona una protección subóptima (11). Tras 30 meses de vigilancia, la eficacia de la vacuna para todos los grupos de edad fue del 42% (IC del 95% = 23% – 57%). Los organismos de la vacuna pueden diseminarse de forma transitoria en las heces de los receptores de la vacuna (16). Sin embargo, no se ha documentado la transmisión secundaria de los organismos de la vacuna. El Ty21a no se ha aislado en cultivos de sangre tras la vacunación. En la actualidad, se desconoce el mecanismo o mecanismos precisos por los que Vivotif confiere protección contra la fiebre tifoidea. Sin embargo, se sabe que la inmunización de sujetos adultos puede provocar una respuesta humoral de anticuerpos anti-S. typhiLPS. Aprovechando este hecho, se comparó la tasa de seroconversión (definida como un aumento de ≥ 0,15 unidades de densidad óptica con respecto a la base determinada en un ELISA) en un estudio abierto entre adultos que vivían en una zona endémica (Chile) y en zonas no endémicas (Estados Unidos y Suiza) tras la ingestión de 3 dosis de vacuna. Se observaron tasas de seroconversión comparables entre estos grupos (15). El S. typhi Ty21a cultivado en un medio que no contenía BHI indujo una respuesta de anticuerpos anti-S. typhi LPS comparable a la obtenida con los organismos de la vacuna cultivados en un medio que contenía BHI (15).Los estudios de desafío en voluntarios norteamericanos han demostrado que la cepa Ty21a es capaz de proporcionar una protección significativa a un desafío experimental de S.typhi (16). Debido a la escasa incidencia de la fiebre tifoidea entre los ciudadanos de los Estados Unidos, los estudios de eficacia no son viables actualmente en esta población. Sin embargo, las observaciones anteriores apoyan la expectativa de que Vivotif proporcionará protección a los receptores de zonas no endémicas de fiebre tifoidea como los Estados Unidos.
1. Germanier R., E. F. Aislamiento y caracterización de la Gal E mutante Ty21a de Salmonella typhi: una cepa candidata para la vacuna viva y oral contra la tifoidea. J. Infect. Dis. 131: 553-558, 1975.
2. Germanier R., E. F. Characteristics of the attenuated oral vaccine strain S. typhi Ty21a. Develop. Biol. Standard53: 3-7, 1983.
3. Miller S.I., E.L. Hohmann, D.A. Pegues. Salmonella (incluyendo Salmonella typhi). En: Principios y práctica de las enfermedades infecciosas. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (ed.) fourth edition, Churchill LivingstoneInc. 2013-2033, 1995.
4. Centers for Disease Control. Resumen de enfermedades notificadas, Estados Unidos 1995. MMWR 44 (Supplement), 1996.
5. Ryan C.A., N.T. Hargrett-Bean, P.A. Blake. Salmonella typhi infections in the United States, 1975-1984: Increasing role offoreign travel. Rev. Infect. Dis. 11: 1-8, 1989.
6. Taylor D.N., R.A. Pollard, P.A. Blake. Typhoid in the United States and the Risk to the International Traveler (Tifoidea en los Estados Unidos y el riesgo para el viajero internacional). J. Infect. Dis. 148:599-602, 1983.
7. Recommendations of the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP): Typhoid Immunization. MMWR 43 (RR-14), 1994.
8. Ames W.R., M. Robbins. Age and sex as factors in the development of the typhoid carrier state, and a model for estimating carrierprevalence. Am. J. Public Health 33: 221-230, 1943.
9. Wahdan M.H., C. S, Y. Cerisier, S. Sallam, R. Germanier. A controlled field trial of live Salmonella typhi strain Ty21a oral vaccine against typhoid: three-year results. J. Infect. Dis. 145: 292-296,1982.
10. Black R.E., M.M. Levine, C. Ferreccio, M.L. Clements, C. Lanata, J. Rooney, R. Germanier, Comité Chileno de Tifoidea. Eficacia de una o dos dosis de la vacuna Ty21a Salmonella typhi en cápsulas con recubrimiento entérico en un ensayo de campo controlado. Vaccine 8: 81-84, 1990.
11. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, R. Germanier, Comité Chileno de la Tifoidea. Large-Scale Field Trial of Ty21a Ty21a Vaccine Live Oral in Enteric-Coated Capsule Formulation. Lancet 1: 1049-1052,1987.
12. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, C.O. Tacket, R. Germanier, Comité Chileno de la Tifoidea. Progresos en las vacunas contra la fiebre tifoidea. Rev. Infect. Dis. 11 (Suplemento 3): S552-S567, 1989.
13. Ferreccio C., M.M. Levine, H. Rodríguez, R. Contreras, Comité Chileno de Tifoidea. Eficacia comparativa de dos, tres o cuatro dosis de la vacuna tifoidea oral viva Ty21a en cápsulas entericadas: ensayo de campo en zona endémica. J. Infect. Dis. 159: 766-769, 1989.
14. Simanjuntak C.H., F.P. Paleologo, N.H. Punjabi, R. Darmowigoto, Soeprawoto, H. Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, N.D. Witham, S.L. Hoffman. Oral immunisation against typhoid fever in Indonesia withTy21a vaccine. Lancet 338: 1055-1059, 1991.
15. Data on File, Swiss Serum and Vaccine InstituteBerne, Switzerland.
16. Gilman R.H., R.B. Hornick, W.E. Woodward, H.L. DuPont, M.J. Snyder, M.M. Levine, J.P. Libonati. Evaluation of a UDP-glucose-4-epimeraseless mutant of Salmonella typhi as a live oral vaccine. J. Infect. Dis. 136: 717-723, 1977.