Lors de sa première saison avec les Steelers (1972), Harris est nommé recrue de l’année de la ligue par The Sporting News et United Press International. Au cours de cette saison, il a gagné 1 055 yards sur 188 courses, avec une moyenne de 5,6 yards par course. Il a également couru pour 10 touchdowns et attrapé quatre passes de touchdown. Il était populaire auprès de l’importante population italo-américaine de Pittsburgh : ses fans, dont le » Brigadier General » Frank Sinatra, se surnommaient » l’armée italienne de Franco » et portaient des casques de l’armée avec son numéro.
Harris a été choisi pour neuf Pro Bowls consécutifs (1972-1980), et a été All-Pro en 1977. Harris a couru pour plus de 1 000 yards en huit saisons, battant le record établi par Jim Brown. Le tandem de running backs composé de Harris et Rocky Bleier, associé à une défense solide, a permis de remporter quatre Super Bowls après les saisons 1974, 1975, 1978 et 1979. Le 12 janvier 1975, il est le joueur le plus utile du Super Bowl IX ; lors de ce match, il a couru pour 158 verges et un touché sur 34 portées pour une victoire de 16 à 6 sur les Vikings du Minnesota. Harris est le premier Afro-américain et le premier Italo-Américain à être nommé joueur le plus utile du Super Bowl. Harris a joué un rôle important pour les Steelers lors de leurs quatre premières victoires au Super Bowl. Ses totaux en carrière au Super Bowl de 101 portées pour 354 yards sont des records et ses quatre touchdowns de course en carrière sont à égalité pour le deuxième plus grand nombre dans l’histoire du Super Bowl.
Harris affirme qu’il a prolongé sa carrière et donc sa contribution aux objectifs de l’équipe (y compris quatre victoires au Super Bowl) en évitant les contacts inutiles.
Avec la retraite d’O.J. Simpson après la saison 1979, Harris devient le leader des rushs en carrière parmi les joueurs actifs. Après la saison 1983, Harris et Walter Payton se rapprochent tous deux du record de rushing de Jim Brown dans la NFL, et Harris demande à la famille Rooney une augmentation de salaire. La famille Rooney refuse, estimant que Harris est sur le déclin de sa carrière, et Harris menace de se retirer. Les Steelers libèrent Harris lors du camp d’entraînement de 1984 et il signe finalement avec les Seattle Seahawks pendant la saison 1984. Il ne joue que huit matchs avec cette équipe et ne gagne que 170 yards avant de prendre sa retraite (il manque 192 yards au record de Jim Brown).
En 13 saisons professionnelles, Harris gagne 12 120 yards (alors 3e de tous les temps) sur 2 949 portées, soit une moyenne de 4,1 yards par portée, et marque 91 touchdowns au sol (alors également 3e). Il a capté 307 passes pour 2 287 yards, une moyenne de 7,4 yards par réception et neuf touchdowns. Les 12 120 yards au sol en carrière de Harris le classent au 12e rang de tous les temps dans la NFL, tandis que ses 91 touchdowns au sol en carrière le classent au 10e rang de tous les temps à égalité avec Jerome Bettis.
Harris et les Rooneys se sont réconciliés après la retraite de Harris ; en 2006, lors des cérémonies d’avant-match du Super Bowl XL (la deuxième participation des Steelers au SB – et le premier championnat – depuis sa retraite) honorant les MVPs des 39 matchs précédents, Harris a agité un Terrible Towel tout en étant présenté, à la grande joie de la foule majoritairement pro-Steelers. Alors que les Steelers n’ont officiellement retiré que deux numéros d’uniforme (le numéro 70 d’Ernie Stautner et le numéro 75 de Joe Greene), ils n’ont pas réédité son numéro 32 depuis qu’il a quitté l’équipe, et il est généralement entendu qu’aucun joueur des Steelers ne portera plus jamais ce numéro.
Harris a été un joueur clé dans l’un des jeux les plus célèbres du football professionnel, surnommé « The Immaculate Reception » par le journaliste sportif Myron Cope de Pittsburgh. Lors d’un match des séries éliminatoires de 1972, les Raiders d’Oakland menaient les Steelers 7-6 avec 22 secondes à jouer lorsqu’une passe de Terry Bradshaw a été déviée du receveur prévu, John « Frenchy » Fuqua, au moment où le défenseur Jack Tatum arrivait pour plaquer Fuqua. Harris s’empare du ballon juste avant qu’il ne touche le sol et court dans la zone d’en-but pour remporter le match. Les Raiders contestent le touchdown, affirmant que Fuqua a touché le ballon avant Harris, ce qui invalide le score car à l’époque, il est interdit à deux receveurs offensifs de toucher le ballon. Les Steelers ont maintenu que le ballon avait touché Tatum à la place. Selon un compte rendu du Pro Football Hall of Fame, le film du jeu n’est pas concluant. Le linebacker des Raiders Phil Villapiano a tenté de critiquer l’exploit de Harris en déclarant qu’il n’était en position d’attraper le ballon que parce qu’il était paresseux, mais les replays montrent que Harris s’est dirigé vers le downfield lorsque les Raiders ont forcé Bradshaw à sortir de la poche, et on peut clairement le voir courir avant d’attraper le ballon dévié.
En 1984, il reçoit le Golden Plate Award de l’American Academy of Achievement. En 1999, il a été classé numéro 83 sur la liste des 100 plus grands joueurs de football de The Sporting News. En 2006, le Heinz History Center, qui abrite le Western Pennsylvania Sports Museum, a installé une statue grandeur nature de Harris dans le grand hall de l’aéroport international de Pittsburgh. La statue est une reconstitution de la « réception immaculée » de Harris. Il a été intronisé au Hall of Fame du New Jersey en 2011.