Génétique du Parkinson
Il y a un peu plus de 20 ans, les scientifiques pensaient que la maladie de Parkinson (MP) n’avait aucun lien génétique. Aujourd’hui, les scientifiques ont établi un lien entre environ 10 % des cas de maladie de Parkinson et une cause génétique directe. En outre, la recherche a découvert des changements dans environ 80 localisations génétiques qui semblent influencer le risque de développer la maladie de Parkinson. Bien qu’il s’agisse d’un énorme bond en avant dans notre compréhension de la MP, nous savons qu’il reste encore beaucoup à découvrir sur les gènes de la maladie de Parkinson et leurs rôles dans la maladie, ce qui peut nous aider à trouver de nouveaux traitements et des résultats plus rapides.
Les principales cibles génétiques
Les gènes sont comme des recettes qui fabriquent des protéines cellulaires. Lorsque les chercheurs identifient des changements dans un gène lié à la maladie de Parkinson, ils développent une stratégie pour en apprendre le plus possible sur le gène, la protéine qu’il fabrique et les voies dans lesquelles il fonctionne. Les scientifiques fabriquent des outils de recherche pour étudier le gène et sa protéine. Ils cherchent des moyens de mesurer l’activité de la protéine. Ils recrutent des personnes porteuses de la mutation pour en savoir plus sur sa biologie et son aspect clinique. Toutes ces étapes les conduisent à découvrir des cibles médicamenteuses et à tester de nouvelles thérapies qui pourraient aider les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Aujourd’hui, le domaine étudie un certain nombre de gènes de premier plan et leurs protéines :
SNCA (alpha-synucléine)
En 1997, des chercheurs des National Institutes of Health ont établi le premier lien génétique avec la maladie de Parkinson, en découvrant que des mutations du gène SNCA étaient fréquentes dans plusieurs familles dont de nombreux membres étaient atteints de la maladie de Parkinson. Bien que les mutations de ce gène soient rares, elles nous ont appris des informations inestimables sur la MP.
Le gène SNCA donne l’ordre à l’organisme de fabriquer la protéine alpha-synucléine, qui, pour des raisons encore inconnues, s’agglomère dans les cellules cérébrales des personnes atteintes de MP. L’étude du gène SNCA a conduit à cette compréhension qui s’applique à presque toutes les personnes atteintes de la maladie. Depuis lors, l’alpha-synucléine est une cible majeure des nouveaux médicaments contre la maladie de Parkinson.
La Fondation Michael J. Fox (MJFF) a réalisé des investissements importants dans la recherche pour comprendre l’alpha-synucléine et traduire ces découvertes en stratégies thérapeutiques pour faire progresser la guérison de la MP. Nous nous concentrons sur la compréhension du rôle de l’alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson, sur la création de tests pour mesurer l’alpha-synucléine et sur l’introduction de thérapies dans les essais cliniques. Aujourd’hui, un certain nombre de traitements contre l’alpha-synucléine sont en cours d’essais cliniques.
LarRK2 (protéine LRRK2)
Un autre gène qui joue un rôle dans la maladie de Parkinson est le LRRK2, qui représente un à deux pour cent de tous les cas. Pour les personnes d’origine ethnique particulière – juive ashkénaze (Europe de l’Est) et d’origine berbère nord-africaine – les mutations du gène LRRK2 représentent un nombre de cas beaucoup plus important que dans la population générale de la MP. Les mutations du gène LRRK2 entraînent une trop grande activité de la protéine LRRK2, bien que des recherches récentes indiquent que les personnes sans mutation peuvent également présenter une suractivité de LRRK2.
La première étude sur l’homme d’un médicament contre LRRK2 a débuté en 2017. L’approche innovante de la FFJM visant à réunir très tôt les groupes de recherche – en partageant les ressources et en résolvant les problèmes communs – a été essentielle à cette avancée. Aujourd’hui, la Fondation continue d’unir les plus grands esprits dans ce domaine vers une compréhension plus profonde du rôle de LRRK2 dans la maladie de Parkinson et de nouvelles thérapies.
GBA (GCase)
Les mutations du gène de la glucocérébrosidase bêta (GBA) sont les plus courantes des mutations génétiques de la MP actuellement connues et également plus fréquentes chez les personnes d’ascendance juive ashkénaze. Les mutations de la GBA augmentent le risque de maladie de Parkinson, mais moins que les mutations de la SNCA ou de LRRK2. Le gène GBA ordonne la production de la protéine glucocérébrosidase (GCase), et les mutations sont associées à une activité insuffisante de la GCase.
La Fondation Michael J. Fox soutient depuis longtemps les travaux sur la GBA. Parmi de nombreux investissements, l’étude historique PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative), dirigée par la MJFF, recrute et suit des personnes porteuses d’une mutation de la GBA (avec ou sans PD) pour en savoir plus sur le déroulement de la maladie de Parkinson dans cette population. (L’étude PPMI suit également des porteurs de mutations SNCA et LRRK2.)
Prkn (Parkin)
Un contributeur génétique commun à la maladie de Parkinson à début jeune (diagnostiquée avant 50 ans) est une mutation du gène PRKN, qui fabrique la protéine parkin. Les scientifiques pensent que la protéine parkin joue un rôle dans le recyclage des mitochondries, ou les « centrales électriques » des cellules. Dans la même voie que la parkine se trouve PINK1 – une autre cible où les chercheurs pourraient être en mesure d’intervenir pour stimuler l’activité de la parkine.
Le MJFF soutient une base croissante de recherche pour étudier PRKN, parkine et PINK1. Notre stratégie consiste à financer des approches thérapeutiques nouvelles et variées et à établir leur innocuité ; à créer des outils de mesure de la parkine et du PINK1 ; et à élargir la compréhension biologique du dysfonctionnement de PRKN.
Risque génétique de la maladie de Parkinson
Si vous avez une mutation génétique associée à la maladie de Parkinson, est-ce que vous aurez la maladie ? Pas nécessairement. Certaines mutations comportent un risque plus élevé, mais aucune n’apporte une chance à 100 % de développer la maladie de Parkinson. Il existe de nombreux gènes de risque de la maladie de Parkinson pour lesquels une mutation entraîne une très faible augmentation de la probabilité de développer la maladie. Les chercheurs recherchent d’autres facteurs (facteurs environnementaux ou autres mutations génétiques, par exemple) qui poussent ou protègent une personne présentant une mutation génétique contre la maladie de Parkinson. Votre médecin et/ou un conseiller génétique peuvent discuter du risque associé aux différents gènes de la maladie de Parkinson et de ce que vos résultats peuvent signifier pour vous et vos proches.
Aide aux efforts de recherche
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et leurs proches ont un rôle essentiel à jouer dans la recherche d’un remède en se soumettant à un test génétique et en participant à la recherche clinique. La connaissance de son statut génétique est un choix personnel fait en discussion avec ses proches. Si vous décidez de subir un test génétique, le fait de partager vos informations (dépouillées de toute information d’identification personnelle) avec les chercheurs peut aider à découvrir davantage de liens génétiques avec la maladie de Parkinson et à conduire des thérapies pour ralentir ou arrêter la progression de la maladie.
La Fondation Michael J. Fox finance de nombreuses études pour aider à accélérer les découvertes et faire partie de la révolution génétique en cours dans la recherche sur la maladie de Parkinson. L’initiative sur les marqueurs de progression de la maladie de Parkinson a recruté des personnes présentant une mutation de l’ABG ou de LRRK2.
Dans le cadre d’une collaboration avec la société de génétique grand public 23andMe, les personnes atteintes de la maladie de Parkinson qui s’inscrivent à Fox Insight peuvent accéder gratuitement au service 23andMe Health + Ancestry et ajouter leurs informations génétiques à l’étude.
La recherche sur les marqueurs de progression de la maladie de Parkinson se poursuit.