Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques les plus pertinents pour le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil est fournie dans le tableau 1.
Absorption des inhibiteurs de la PDE5
Les trois inhibiteurs de la PDE5 actuellement disponibles sont rapidement absorbés après administration orale, avec un délai d’apparition similaire, et des concentrations maximales atteintes légèrement plus tôt pour le vardénafil par rapport au sildénafil et au tadalafil. Après administration orale, le sildénafil est rapidement absorbé, atteignant la Cmax en 1 heure (intervalle : 0,5-2 h) à l’état de jeûne. Le délai d’action est généralement compris entre 30 min et 2 h après l’administration, bien que des délais d’action aussi courts que 11 min après la dose aient été rapportés.16 Le vardénafil est également absorbé rapidement, avec un délai d’action menant à l’achèvement du rapport sexuel généralement compris entre 30 min et 2 h après la dose, bien qu’il ait été rapporté aussi tôt que 16 min après l’ingestion. Pour le niveau de dose de 10 mg de vardénafil, le tmax a été rapporté comme étant légèrement plus long (∼0,9 h) que pour les niveaux de dose de 20 et 40 mg (∼0,7 h).16, 17, 18 Le tadalafil a un tmax d’environ 2 h et un temps d’apparition de 30 à 120 min après la dose, mais des temps d’apparition aussi tôt que 16 min après la prise ont également été décrits19, 20
Les valeurs de Cmax rapportées après l’administration de doses thérapeutiques de sildénafil, de vardénafil et de tadalafil varient entre 127 et 560 μg/l (25-100 mg),16 9,05 μg/l et 20,9 μg/l (10-20 mg),16, 17, 18 et 378 μg/l (20 mg),16, 21 respectivement.
Le sildénafil et le vardénafil n’ont qu’une biodisponibilité orale limitée, principalement en raison d’un métabolisme présystémique important dans la paroi intestinale et d’un métabolisme hépatique de premier passage via le CYP3A4 et/ou le CYP3A5. La biodisponibilité orale absolue moyenne est d’environ 38-41 % pour le sildénafil et de 15 % pour le vardénafil.22, 15, 23, 24 La biodisponibilité orale plus faible et variable du vardénafil par rapport au sildénafil semble être un facteur majeur de sa plus grande variabilité entre et au sein d’un même sujet en matière de clairance orale et d’exposition systémique par rapport au sildénafil et au tadalafil. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n’a pas été rapportée, mais au moins 36% de la dose est absorbée à partir d’une solution orale.25
L’administration d’un repas riche en graisses n’a pas eu d’effet significatif sur la vitesse et l’étendue de l’absorption du tadalafil, mais a diminué la vitesse d’absorption du sildénafil et du vardénafil. Lorsque le sildénafil a été pris avec un repas riche en graisses, le tmax a été retardé d’environ 1 heure, la Cmax a été réduite de 29 % et l’ASC a été réduite de 11 %.26 Lorsque 20 mg de vardénafil oral ont été administrés immédiatement après la consommation d’un petit déjeuner riche en graisses, la Cmax moyenne a été inférieure de 18 % et le tmax médian a été retardé de 1 heure, mais il n’y a pas eu de changement dans l’ASC, et la biodisponibilité relative par rapport à l’administration après un jeûne nocturne a été de 101 %. Les propriétés d’absorption et de PD du tadalafil ne sont pas affectées par la nourriture, et le médicament peut donc être administré sans tenir compte de la consommation de nourriture27. Bien que cela ait été interprété comme un avantage pour le tadalafil en éliminant la nécessité de coordonner le moment des repas autour de l’activité sexuelle, il reste jusqu’à présent difficile de savoir si l’augmentation du tmax et la diminution du Cmax induites par la nourriture pour le sildénafil et le vardénafil ont une pertinence clinique.
Distribution des inhibiteurs de la PDE5
Les trois inhibiteurs de la PDE5 ont un volume de distribution élevé, qui dépasse sensiblement le volume total de l’eau corporelle (environ 42 l), ce qui indique une distribution dans les tissus et éventuellement une liaison aux protéines extravasculaires. Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) est de 105 l pour le sildénafil et de 208 l pour le vardénafil.26, 28 Le tadalafil a un volume de distribution apparent (V/F) de 60-70 l.29 Une quantité négligeable de la dose d’inhibiteur de la PDE5 administrée est apparue dans le sperme des sujets de l’étude pour les trois composés, ce qui suggère une faible probabilité d’effets chez les partenaires des patients qui les prennent.
Les trois inhibiteurs de la PDE5 sont pareillement fortement liés aux protéines plasmatiques. Le sildénafil et son métabolite actif (UK-103 320) ont un degré similaire de liaison aux protéines plasmatiques (∼96 %), le sildénafil étant lié à l’albumine et l’UK-103 320 étant lié à peu près également à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide.30 Le vardénafil est lié à 93-95 %, environ 80 % à l’albumine et 11 % à l’α1-glycoprotéine acide.31 La liaison aux protéines plasmatiques du tadalafil a été rapportée à 94 %, avec l’α1-glycoprotéine acide et l’albumine comme principales protéines de liaison.25
Métabolisme des inhibiteurs de la PDE5
Le système CYP3A est la principale voie métabolique du sildénafil, du vardénafil et du tadalafil. En outre, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6 contribuent également au métabolisme du sildénafil, et le CYP2C9 au métabolisme du vardénafil (tableau 1). Les voies métaboliques du sildénafil et du vardénafil sont assez complexes, avec 16 et 14 métabolites différents identifiés, respectivement. Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4 en un métabolite catéchol, qui subit ensuite une méthylation et une glucuronidation importantes pour former des métabolites méthylcatéchol et méthylcatéchol glucuronide.25
Le sildénafil et le vardénafil ont tous deux des métabolites actifs qui atteignent des concentrations plasmatiques suffisamment élevées pour contribuer à l’efficacité globale et au profil de sécurité de ces médicaments. Le principal métabolite circulant du sildénafil est le N-desméthyl sildénafil (UK-103 320), dont il a été démontré qu’il possède 50 % de la puissance du médicament parent pour inhiber la PDE5 et qu’il est responsable d’environ 20 % des effets pharmacologiques du sildénafil.30 Les trois principaux métabolites circulants du vardénafil possèdent également une activité pharmacologique. Le principal métabolite circulant, M1, possède 28 % de la puissance du vardénafil pour l’inhibition de la PDE5, tandis que les deux autres métabolites possèdent 5,6 et 4,9 %, respectivement. Sur la base d’une exposition systémique de 26 % du composé parent, la contribution de M1 à l’activité globale du vardénafil est de 7 %. Le principal métabolite circulant du tadalafil dans le plasma est le glucuronide de méthylcatéchol, qui a plus de 10 000 fois moins d’affinité pour la PDE5 que la molécule mère, et devrait donc être cliniquement inactif aux concentrations observées du métabolite.29
Élimination des inhibiteurs de la PDE5
La principale voie d’élimination de tous les inhibiteurs de la PDE5 est le métabolisme hépatique, l’excrétion rénale du médicament inchangé représentant 1 % ou moins des voies d’élimination. Le sildénafil est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces (73-88%) et dans une moindre mesure dans les urines (6-15%), aucun sildénafil inchangé n’étant détecté dans les urines ou les fèces après administration orale. De même, le vardénafil est largement métabolisé après administration orale et excrété principalement sous forme de métabolites dans les fèces (91-95%) et dans une faible mesure dans les urines (2-6%).23 Seulement 1% de la dose administrée de vardénafil est excrété dans les urines sous forme inchangée.31 Le tadalafil est également excrété principalement sous forme de métabolites inactifs après administration orale, principalement dans les fèces (61 %) et dans une moindre mesure dans les urines (36 %).29
Le sildénafil a une clairance systémique de 41 l/h déterminée après administration i.v. chez des sujets sains26. L’estimation de la population pour la clairance orale (CL/F) du sildénafil chez les patients atteints de DE était de 58,5 l/h.32 La clairance corporelle totale du vardénafil après administration i.v. est avec 56 l/h similaire à celle du sildénafil18, 28 Le sildénafil et le vardénafil peuvent être classés comme des médicaments à clairance non restrictive avec un taux d’extraction hépatique intermédiaire à élevé, sur la base de leur clairance systémique relativement élevée après administration i.v..15, 33 Conformément à cette classification, le sildénafil et le vardénafil ont tous deux une biodisponibilité orale relativement faible en raison d’un métabolisme de premier passage important. A l’inverse, le tadalafil a une clairance orale moyenne de 2,5 l/h chez les sujets sains et peut être classé comme un médicament à faible taux d’extraction hépatique.15
Les volumes de distribution relativement comparables ainsi que les différences substantielles de clairance systémique entre les inhibiteurs de la PDE5 entraînent des différences distinctes de leurs demi-vies d’élimination, 3-5 h pour le sildénafil et 4-5 h pour le vardénafil contre 17,5 h pour le tadalafil. La demi-vie plus longue du tadalafil entraîne une large fenêtre de réactivité clinique par rapport au sildénafil et au vardénafil. Cette durée d’action plus longue impose moins de contraintes de temps pour l’efficacité du tadalafil et a été interprétée comme un avantage en offrant la possibilité d’une activité sexuelle plus spontanée. Le tadalafil, cependant, a été détecté dans le plasma même 5 jours après l’administration orale en raison de sa longue demi-vie. Cela suggère la possibilité d’une accumulation du médicament en cas de prise régulière et à intervalles rapprochés, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets secondaires en cas d’utilisation excessive de cet inhibiteur de la PDE515.
Relation exposition-réponse des inhibiteurs de la PDE5
Selon les informations d’étiquetage américaines et européennes, la dose initiale recommandée pour le sildénafil chez la plupart des patients est de 50 mg pris, au besoin, environ 1 h avant l’activité sexuelle.34, 35 Cette dose de sildénafil peut être augmentée, selon l’efficacité et la tolérance, jusqu’à 100 mg ou réduite à 25 mg. Pour la plupart des patients, la dose initiale recommandée de vardénafil est de 10 mg, qui doit être prise environ 60 minutes avant l’activité sexuelle selon les informations d’étiquetage des États-Unis et 25 à 60 minutes avant l’activité sexuelle selon les informations d’étiquetage de l’Union européenne (UE).22, 31 La dose de vardénafil peut être augmentée jusqu’à un maximum de 20 mg ou diminuée à 5 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. La dose initiale recommandée de tadalafil varie selon les marchés mondiaux. Aux États-Unis et en Europe, la dose recommandée pour le tadalafil est de 10 mg avant l’activité sexuelle, avec une fréquence d’administration maximale recommandée d’une fois par jour.21, 25 Les doses peuvent être ajustées en fonction de l’efficacité et de la tolérance à une dose quotidienne plus élevée (20 mg) ou plus faible (5 mg).
Aucune relation concentration-effet claire n’a été établie pour l’un des trois inhibiteurs de la PDE5. Des évaluations limitées de l’exposition-réponse pour le sildénafil ont révélé que ni l’ASC du sildénafil ni celle de son principal métabolite actif ni une combinaison des deux n’étaient de meilleurs prédicteurs du résultat que la dose. Dans une étude dose-réponse du sildénafil, on a constaté que des doses croissantes de sildénafil étaient associées à une amélioration de la fonction érectile, mesurée par des questionnaires sur l’obtention et le maintien des érections.36 Cependant, il n’y avait pas de corrélation évidente entre les concentrations plasmatiques de sildénafil et de ses métabolites et le délai d’apparition des érections ou la durée de la rigidité. À l’aide d’un modèle Emax, la DE50 moyenne a été estimée à 36-41 mg sur la base de divers scores d’efficacité dérivés du questionnaire. Il a été suggéré que les patients diabétiques étaient moins réactifs avec des estimations de DE50 plus élevées de 182 mg.34 L’incidence des effets indésirables était beaucoup plus importante avec la dose de 200 mg de sildénafil qu’avec les doses plus faibles. À ce niveau de dose, les valeurs d’ASC supérieures à 2600 μg h/l et les valeurs de Cmax supérieures à 500 μg/l étaient associées à une incidence de 40 % d’épisodes de vision anormale, à une incidence de 15 % d’événements gastro-intestinaux et à une incidence de 25 % d’événements vasculaires.34
Pour le vardénafil, les évaluations de la relation exposition-réponse se sont limitées jusqu’à présent à deux études de phase II relativement petites comparant l’effet de doses orales de vardénafil de 10 vs 20 et 20 vs 40 mg sur la rigidité et la tumescence péniennes17, 18, 31 Bien que toutes les doses aient montré une efficacité significative par rapport au placebo, il n’y avait aucune preuve d’une amélioration dose-dépendante de l’efficacité au-delà de la dose de 10 mg.
L’efficacité du vardénafil dans la DE est caractérisée par une relation dose-réponse distincte, non linéaire et saturable, qui a été caractérisée en utilisant un modèle Emax37. La sévérité de la DE a été identifiée comme étant responsable d’une grande partie de la variabilité entre les patients dans la relation dose-réponse, avec une amélioration plus importante de la fonction érectile chez les personnes plus sévèrement atteintes.27, 37 La performance absolue à tout niveau de dose, cependant, était la plus élevée chez les personnes les moins sévèrement atteintes. Les doses de tadalafil nécessaires pour obtenir une amélioration semi-maximale (ED50) quantifiée par le questionnaire de l’indice international de la fonction érectile étaient de 4,7, 7,1 et 10,1 mg pour les patients présentant une DE légère, modérée et sévère, respectivement.15, 37
Sélectivité de la PDE et effets indésirables
La pharmacodynamique des inhibiteurs de la PDE5 est déterminée par leur puissance et leur sélectivité vis-à-vis de l’inhibition de la PDE. Le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil diffèrent tous par leur puissance et leur sélectivité pour les 11 familles de PDE connues, ce qui donne lieu à des différences dans leur activité et leurs profils d’effets secondaires.
Ces trois médicaments sont des inhibiteurs puissants de la PDE5. La concentration du médicament produisant la moitié de l’inhibition maximale de l’activité de la PDE5, IC50, a été rapportée comme étant de 3,5 à 8,5 nM pour le sildénafil, de 0,1 à 0,7 nM pour le vardénafil et de 0,94 à 6,4 nM pour le tadalafil.25, 31, 34, 38, 39 Ainsi, le vardénafil est l’inhibiteur de la PDE5 le plus puissant.
Plus différenciant pour la pharmacodynamique des inhibiteurs de la PDE5, cependant, est la sélectivité plutôt que la puissance. La sélectivité de l’inhibition de la PDE5 est exprimée par le rapport entre la CI50 pour une PDE donnée et la CI50 pour l’inhibition de la PDE5. D’après les rapports de sélectivité énumérés dans le tableau 2, il devient évident que des effets secondaires potentiels peuvent découler de l’inhibition de la PDE1, de la PDE6 ou de la PDE11 pendant la pharmacothérapie avec les inhibiteurs de la PDE538, 39, 40
Pour la PDE1, les ratios de sélectivité du sildénafil et du vardénafil sont clairement inférieurs à ceux du tadalafil, mais présentent une marge relativement large de sélectivité de 41 à 136 fois. L’inhibition de la PDE1 peut être cliniquement pertinente car la PDE1 est exprimée dans le cerveau, dans les cellules du myocarde et dans les cellules musculaires lisses vasculaires. L’inhibition des sous-types de PDE1 peut induire une vasodilatation, une tachycardie et des bouffées vasomotrices.38
Récemment, beaucoup d’attention a été portée sur la non-sélectivité des inhibiteurs de la PDE5 vis-à-vis de la PDE6. La PDE6 est exprimée uniquement dans la rétine et joue un rôle dans la transduction visuelle. Il a été démontré que l’inhibition de la PDE5 perturbe la vision. La FDA a récemment signalé un lien potentiel entre un petit nombre de cas de perte de vision due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique et l’utilisation du sildénafil, du vardénafil et du tadalafil. Le tadalafil est clairement plus sélectif que le vardénafil ou le sildénafil vis-à-vis de l’inhibition de la PDE5 par rapport à celle de la PDE6 (tableau 2). Cette différence dans le rapport de sélectivité du tadalafil par rapport au sildénafil ou au vardénafil peut expliquer la fréquence plus faible des effets secondaires visuels avec le tadalafil (<0,1%) par rapport au sildénafil (par ex, teinte colorée de la vision (chromatopsie), sensibilité accrue à la lumière ou vision floue chez ⩽3% des patients), ou au vardénafil (par exemple, vision floue, chromatopsie chez <1% des patients) aux doses thérapeutiques.41
La pertinence physiologique de la PDE11 est encore inconnue, mais la PDE11 se trouve, entre autres, dans le tissu musculaire squelettique. Le tadalafil est l’inhibiteur de la PDE5 ayant le plus faible rapport de sélectivité vis-à-vis de la PDE11. Les douleurs dorsales et les myalgies sont plus fréquentes avec le tadalafil qu’avec les autres inhibiteurs de la PDE5, probablement en raison de ses effets sur la PDE11. Cependant, des myalgies et des douleurs dorsales ont également été signalées pendant le traitement par le sildénafil et le vardénafil, bien que ces effets soient moins fréquents.38, 41
Dans l’ensemble, le traitement de la DE par les inhibiteurs de la PDE5 est généralement bien toléré, et les profils d’effets secondaires des trois médicaments sont remarquablement similaires, tous ayant une certaine propension à produire des céphalées, des bouffées vasomotrices, des rhinites, des dyspepsies et des myalgies. Tous ces effets sont susceptibles d’être liés directement ou indirectement à l’action primaire des médicaments en tant qu’inhibiteurs de la PDE5.16
Interactions médicamenteuses des inhibiteurs de la PDE5
Comme le métabolisme via le CYP3A est la principale voie d’élimination des trois inhibiteurs de la PDE5, tous les inducteurs et inhibiteurs de l’activité du CYP3A ont le potentiel d’interférer avec l’exposition systémique et l’élimination du sildénafil, du vardénafil et du tadalafil. Une liste des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessitant potentiellement des ajustements posologiques est fournie dans le tableau 3.
Pour les inducteurs de l’activité du CYP3A, le potentiel d’interaction n’a été vérifié cliniquement que pour la rifampicine et le tadalafil. Néanmoins, on s’attend à ce que le prétraitement par des inducteurs du CYP3A4 entraîne une diminution de l’exposition systémique pour les inhibiteurs de la PDE5. Pour les inhibiteurs puissants du métabolisme médié par le CYP3A, on a observé une augmentation de l’exposition systémique pour ces inhibiteurs de la PDE5 après l’administration de ritonavir, d’indinavir, de saquinavir, d’érythromycine et de kétoconazole. Le jus de pamplemousse, un inhibiteur sélectif du métabolisme intestinal médié par le CYP3A, a également augmenté l’exposition systémique au sildénafil et au vardénafil, soulignant la contribution substantielle du métabolisme présystémique à l’élimination globale de ces composés. De même, l’exposition systémique aux deux médicaments a augmenté lors d’un traitement concomitant avec la cimétidine, un inhibiteur non spécifique du CYP. En particulier, le ritonavir, en tant qu’inhibiteur du métabolisme médié par le CYP3A et le CYP2C, a eu un effet exceptionnellement fort sur le vardénafil, multipliant l’exposition systémique en moyenne par 49, avec des valeurs individuelles pouvant atteindre 300, très probablement en raison de l’inhibition simultanée des principales voies d’élimination du vardénafil médiées par le CYP3A4 et le CYP2C9 et du transporteur d’exportation intestinal P-glycoprotéine. L’effet du ritonavir sur le sildénafil était beaucoup moins prononcé (11 fois), car d’autres voies d’élimination compensatoires que le CYP3A4 et le CYP2C9 étaient encore disponibles.15 Pour le tadalafil, substrat du CYP3A, mais pas du CYP2C, l’augmentation de l’exposition systémique n’était que de 2,6 fois sous traitement concomitant par le ritonavir. Néanmoins, contrairement aux informations de prescription de l’UE, l’étiquetage américain ne recommande qu’une réduction de 50 % de la dose, mais aucune contre-indication à l’utilisation concomitante du vardénafil et du ritonavir.25, 43
La vitesse d’absorption du tadalafil a été diminuée jusqu’à 30 % lorsqu’il était coadministré avec des antiacides. Aucun effet n’a été observé pour le sildénafil ou le vardénafil lors d’une administration concomitante avec des antiacides.31, 35
L’administration du sildénafil, du vardénafil et du tadalafil est contre-indiquée avec les nitrates, car les inhibiteurs de la PDE5 sont connus pour potentialiser l’effet hypotenseur des nitrates. De plus, il a également été démontré que le sildénafil (100 mg) potentialise l’effet hypotenseur de l’amlodipine (5 ou 10 mg) et de la doxazosine (4 mg).44 De même, le vardénafil (10 ou 20 mg) administré de façon concomitante avec des α-bloquants (tels que la térazosine et la tamsulosine) et avec la nifédipine à des volontaires sains a entraîné une hypotension chez certains sujets. Tout antagoniste α-adrénergique autre que 0,4 mg de tamsulosine en une prise quotidienne est contre-indiqué, le tadalafil (20 mg) ayant significativement renforcé l’effet hypotenseur de la doxazosine. Il existe également des preuves d’une interaction pharmacodynamique entre 20 mg de tadalafil et les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine administrés de façon chronique chez les sujets hypertendus. Une description plus détaillée de toutes les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques étudiées avec le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil a été décrite ailleurs.15
Inhibiteurs de la PDE5 dans des populations particulières
La réduction bien décrite de l’activité métabolique du CYP3A et du CYP2C avec l’âge se traduit par une augmentation de l’exposition systémique aux trois inhibiteurs de la PDE545. Chez les hommes âgés de ⩾65 ans, l’ASC du sildénafil était environ deux fois plus élevée et les valeurs moyennes de la Cmax environ 60-70% plus élevées que chez les hommes plus jeunes.34, 35 Pour le vardénafil, l’ASC et la Cmax sont augmentées de 52 et 34%, respectivement, chez les hommes âgés. Par conséquent, des doses initiales plus faibles sont recommandées pour les hommes âgés, à savoir 25 mg pour le sildénafil et 5 mg pour le vardénafil.22, 31 Aucun ajustement de ce type n’est nécessaire pour les hommes âgés prenant du tadalafil.25, 43
L’insuffisance rénale sévère a entraîné une augmentation de l’exposition systémique pour les trois médicaments, mais a justifié des réductions de dose pour le sildénafil et le tadalafil dans la population de patients concernés. Pour le sildénafil, l’administration d’une dose orale de 50 mg à des sujets atteints d’insuffisance rénale grave a entraîné un doublement de l’ASC et de la Cmax du sildénafil et de son métabolite actif par rapport aux sujets sans insuffisance rénale23. Pour le vardénafil, les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ont présenté une exposition au vardénafil légèrement plus élevée par rapport aux sujets sains, avec des augmentations de 31 et 21%, respectivement.17 Pour le tadalafil, une dose unique de 5-10 mg de tadalafil a entraîné un doublement de l’ASC chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, on a observé une multiplication par deux de la Cmax et par 3,7 à 4,1 de l’ASC après l’administration d’une dose de 10 ou 20 mg de tadalafil, respectivement41, 43 Comme l’élimination rénale ne contribue que pour 1 % ou moins à la clairance systémique de tous ces médicaments, l’augmentation de l’exposition systémique est très probablement la conséquence d’une inhibition indirecte de la fonction hépatique secondaire à l’insuffisance rénale, probablement par l’accumulation de substances endogènes qui inhibent les enzymes hépatiques de métabolisation des médicaments, et/ou par des changements hémodynamiques affectant le débit sanguin hépatique15.
L’insuffisance hépatique légère et modérée a augmenté la Cmax et l’ASC du sildénafil et du vardénafil, mais n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil. Chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique (Child-Pugh A et B), la clairance orale du sildénafil a été réduite de 46 %, entraînant une augmentation de 84 % de l’ASC, une augmentation de 47 % de la Cmax et une prolongation de 34 % de la t1/2.34, 35 Alors que les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ont connu une augmentation de la Cmax et de l’ASC du vardénafil de 22 et 17 %, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale après une dose de 10 mg de vardénafil, l’augmentation chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était de 130 et 160 %, respectivement22, 31 L’information sur l’étiquetage du vardénafil aux États-Unis recommande une dose initiale plus faible du médicament (5 mg) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, et la dose maximale ne doit pas dépasser 10 mg.31 Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée, l’administration d’une dose de 10 mg de tadalafil a entraîné une exposition systémique comparable à celle des sujets sains, ce qui suggère que ce degré d’insuffisance hépatique n’a pas d’impact significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil.25, 43 Jusqu’à présent, l’insuffisance hépatique grave n’a été étudiée pour aucun des inhibiteurs de la PDE5. Le tableau 3 contient une compilation des populations particulières pour lesquelles des ajustements posologiques sont justifiés.