EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables suivants sont discutés ailleurs :
- Hypoglycémie
- Réactions d’hypersensibilité et allergiques
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés selon des plans très différents, les taux d’effets indésirables rapportés dans un essai clinique ne peuvent pas être facilement comparés à ceux rapportés dans un autre essai clinique, et peuvent ne pas refléter les taux réellement observés dans la pratique clinique.
Les fréquences des effets indésirables (à l’exception de l’hypoglycémie) rapportés au cours des essais cliniques sur LEVEMIR® chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 et de diabète sucré de type 2 sont listées dans les tableaux 1 à 4 ci-dessous.Voir les tableaux 5 et 6 pour les résultats concernant l’hypoglycémie.
Dans l’essai LEVEMIR® en complément du liraglutide+metformine,tous les patients ont reçu du liraglutide 1,8 mg + metformine pendant une période de rodage de 12 semaines. Au cours de cette période, 167 patients (17 % du nombre total de patients inscrits) se sont retirés de l’essai : 76 (46% des retraits) de ces patients l’ont fait en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux et 15 (9% des retraits) l’ont fait en raison d’autres effets indésirables. Seuls les patients qui ont terminé la période de rodage avec un contrôle glycémique inadéquat ont été randomisés pour recevoir un traitement d’appoint de 26 semaines avecLEVEMIR® ou un traitement continu et inchangé avec le liraglutide 1,8 mg + metformine.Au cours de cette période randomisée de 26 semaines, la diarrhée a été le seul effet indésirable signalé chez ≥ 5 % des patients traités par le liraglutide 1.8 mg + metformine(11,7 %) et plus que chez les patients traités par liraglutide 1,8 mg etmetformine seule (6,9 %).
Dans deux essais regroupés, un total de 1155 adultes atteints de diabète de type 1 ont été exposés à des doses individualisées de LEVEMIR® (n=767) ou de NPH (n=388). La durée moyenne d’exposition à LEVEMIR® était de 153 jours, et l’exposition totale à LEVEMIR® était de 321 patients-années. Les effets indésirables les plus fréquents sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1 : Effets indésirables (à l’exclusion de l’hypoglycémie) dans deux essais cliniques groupés d’une durée de 16 semaines et de 24 semaines chez des adultes atteints de diabète de type 1 (effets indésirables dont l’ ? incidence ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=767) |
NPH, % (n=388) |
|
| Infection des voies respiratoires supérieures | 26.1 | 21,4 |
| Maux de tête | 22,6 | 22,7 |
| Pharyngite | 9,5 | 8.0 | Maladie de type grippal | 7,8 | 7,0 | Douleurs abdominales | 6.0 | 2,6 |
Un total de 320 adultes atteints de diabète de type 1 ont été exposésà des doses individualisées de LEVEMIR® (n=161) ou d’insuline glargine (n=159). La durée moyenne d’exposition à LEVEMIR® était de 176 jours, et l’exposition totale à LEVEMIR® était de 78 années-patients. Les effets indésirables les plus fréquents sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2 : Effets indésirables (à l’exclusion de l’hypoglycémie) dans un essai de 26-semaine comparant l’insuline asparte + LEVEMIR® à l’insuline asparte + insulinelargine chez des adultes atteints de diabète de type 1 (effets indésirables dont l’incidence est ≥5%)
| LEVEMIR®,% (n=161) |
Glargine, % (n = 159) |
Infection des voies respiratoires supérieures | 26.7 | 32,1 |
| Maux de tête | 14,3 | 19,5 |
| Maux de dos | 8,1 | 6.3 |
| Maladie de type grippal | 6,2 | 8,2 |
| Gastro-entérite | 5,6 | 4.4 |
| Bronchite | 5,0 | 1.9 |
Dans deux essais regroupés, un total de 869 adultes atteints de diabète de type 2 ont été exposés à des doses individualisées de Levemir® (n=432) ou de NPH(n=437). La durée moyenne d’exposition à LEVEMIR® était de 157 jours, et l’exposition totale à LEVEMIR® était de 186 années-patients. Les effets indésirables les plus fréquents sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Effets indésirables (à l’exclusion de l’hypoglycémie) dans deux essais cliniques groupés d’une durée de 22 semaines et de 24 semaines chez des adultes atteints de diabète de type 2 (effets indésirables dont l’ ? incidence ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n =432) |
NPH, % (n= 437) |
|
| Infection des voies respiratoires supérieures | 12.5 | 11,2 |
| Maux de tête | 6,5 | 5.3 |
Un total de 347 enfants et adolescents (6-17 ans) atteints de diabète de type 1 ont été exposés à des doses individualisées de LEVEMIR® (n=232) ou de NPH(n=115). La durée moyenne d’exposition à LEVEMIR® était de 180 jours, et l’exposition totale à LEVEMIR® était de 114 patients-années. Les effets indésirables les plus fréquents sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Effets indésirables (à l’exclusion de l’hypoglycémie) dans un essai clinique de 26-semaine chez des enfants et des adolescents atteints de diabète de type 1(effets indésirables dont l’incidence est ≥ 5 %)
| LEVEMIR®,% (n=232) |
NPH, % (n=115) |
||
| Infection des voies respiratoires supérieures | 35.8 | 42,6 | |
| Maux de tête | 31,0 | 32,2 | |
| Pharyngite | 17,2 | 20,9 | |
| Gastroentérite | 16.8 | 11,3 | |
| Maladie de type grippal | 13,8 | 20,9 | |
| Douleurs abdominales | 13,4 | 13,0 | Pyrexie | 10.3 | 6,1 |
| Toux | 8,2 | 4,3 | Infection virale | 7,3 | 7,8 | Nausea | 6.5 | 7,0 |
| Rhinite | 6,5 | 3,5 | Vomissements | 6,5 | 10.4 |
Grossesse
Un essai clinique randomisé, ouvert et contrôlé a été mené chez des femmes enceintes atteintes de diabète de type 1.
Hypoglycémie
L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquemment observé chez les patients utilisant de l’insuline, y compris LEVEMIR® .
Les tableaux 5 et 6 résument l’incidence des hypoglycémies sévères et non sévères dans les essais cliniques LEVEMIR®.
Pour les essais chez l’adulte et l’un des essais pédiatriques(étude D), l’hypoglycémie sévère a été définie comme un événement dont les symptômes correspondent à une hypoglycémie nécessitant l’assistance d’une autre personne et associé soit à une valeur de glucose plasmatique inférieure à 56 mg/dL (glycémie inférieure à 50 mg/dL), soit à une récupération rapide après l’administration orale de glucides, de glucose intraveineux ou de glucagon. Pour l’autre essai pédiatrique (étude I), l’hypoglycémie sévère a été définie comme un événement accompagné d’une semi-conscience, d’une perte de conscience, d’un coma et/ou de convulsions chez un patient qui ne pouvait pas aider au traitement et qui a peut-être eu besoin de glucagon ou de glucose intraveineux.
Pour les essais chez l’adulte et l’étude pédiatrique D, l’hypoglycémie non sévère a été définie comme une glycémie asymptomatique ou symptomatique <56 mg/dL (ou de manière équivalente une glycémie < 50 mg/dL telle qu’utilisée dans les études A et C)qui a été auto-traitée par le patient. Pour l’étude pédiatrique I, l’hypoglycémie non sévère incluait les événements asymptomatiques avec une glycémie < 65 mg/dL ainsi que les événements symptomatiques que le patient pouvait auto-traiter ou traiter par un traitement oral fourni par le soignant.
Les taux d’hypoglycémie dans les essais cliniques LEVEMIR®(voir Études cliniques) étaient comparables entre les patients traités par LEVEMIR® et les patients non traités par LEVEMIR® (voir tableaux 5 et6).
Tableau 5 : Hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 1
| Hypoglycémie sévère | Hypoglycémie non sévère.Hypoglycémie sévère | ||||
| Pourcentage de patients avec au moins 1 événement (n/total N) | Event/ patient/ année | Pourcentage de patients (n/total N) | Event/ patient/année | ||
| Étude A Diabète de type 1 Adultes 16 semaines En association avec l’insuline aspart | Deux fois par jour.quotidienne LEVEMIR® | 8.7 (24/276) | 0,52 | 88,0 (243/276) | 26.4 | Deux fois par jour NPH | 10,6 (14/132) | 0,43 | 89,4 (118/132) | 37.5 | Étude B Diabète de type 1 Adultes 26 semaines En association avec l’insuline asparte | Deux fois par jour LEVEMIR® | 5,0 (8/161) | 0,13 | 82.0 (132/161) | 20,2 |
| Glargine à prise unique quotidienne | 10,1 (16/159) | 0,31 | 77,4 (123/159) | 21.8 | Étude C Diabète de type 1 Adultes 24 semaines En association avec l’insuline régulière | Levemir® à prise unique quotidienne | 7.5 (37/491) | 0,35 | 88,4 (434/491) | 31,1 | NPH à une prise par jour | 10,2 (26/256) | 0,32 | 87,9 (225/256) | 33.4 | Étude D Diabète de type 1 Pédiatrie 26 semaines En association avec l’insuline asparte | Levemir® une ou deux fois par jour | 159 (37/232) | 0.91 | 931 (216/232) | 31,6 |
| NPH une ou deux fois par jour | 20,0 (23/115) | 0.99 | 95 7 (110/115) | 37,0 | |
| Étude I Diabète de type 1 Pédiatrie 52 semaines En association avec l’insuline aspart | Une fois ou deux par jour LEVEMIR® | 1.7 (3/177) | 0,02 | 949 (168/177) | 56,1 | Une fois ou deux par jour NPH | 7,1 (12/170) | 0,09 | 97,6 (166/170) | 70.7 |
Tableau 6 : Hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2
| Étude E Diabète de type 2 Adultes 24 semaines En association avec des agents oraux | Stude F Diabète de type 2 Adultes 22 semaines En association avec l’insuline aspart | Stude H Diabète de type 2 Adultes 26 semaines en association avec le Liraglutide et la Metformine | |||||
| Deux-Daily LEVEMIR® | Twoice-Daily NPH | Once- or Twice Daily LEVEMIR® | Once- ou deux fois par jour NPH | Une fois par jour LEVEMIR® + Liraglutide + Metformine | Liraglutide + Metformine | ||
| Hypoglycémie sévère | Pourcentage de patients avec au moins 1 événement (n/total N) | 0.4 (1/237) | 2,5 (6/238) | 1,5 (3/195) | 4,0 (8/199) | 0 | 0 | Event/patient/année | 0,01 | 0,08 | 0.04 | 0,13 | 0 | 0 |
| Hypoglycémie non sévère | Pourcentage de patients (n/total N) | 40,5 (96/237) | 64.3 (153/238) | 32 3 (63/195) | 32,2 (64/199) | 9,2 (15/163) | 1,3 (2/158*) | Event/patient/année | 3,5 | 6,9 | 1.6 | 2,0 | 0,29 | 0,03 | *Un sujet est une valeur aberrante et a été exclu en raison de 25 épisodes d’hypoglycémie que le patient était capable d’auto-traiter. Ce patient avait des antécédents d’hypoglycémies fréquentes avant l’étude |
Introduction de l’insuline et intensification du contrôle de la glycémie
L’intensification ou l’amélioration rapide du contrôle de la glycémie a été associée à un effet transitoire, réversible de la réfraction ophtalmologique, à l’aggravation de la rétinopathie diabétique et à une neuropathie périphérique douloureuse aiguë. Cependant, le contrôle glycémique à long terme diminue le risque de rétinopathie et de neuropathie diabétiques.
Lipodystrophie
L’utilisation à long terme de l’insuline, y compris LEVEMIR®, peut provoquer une lipodystrophie au site des injections répétées d’insuline. La lipodystrophie comprend la lipohypertrophie (épaississement du tissu adipeux) et la lipoatrophie (amincissement du tissu adipeux), et peut affecter l’absorption de l’insuline. Faites tourner les sites d’injection d’insuline dans la même région pour réduire le risque de lipodystrophie .
Gain de poids
Un gain de poids peut survenir avec l’insulinothérapie, y compris le LEVEMIR®, et a été attribué aux effets anabolisants de l’insuline et à la diminution de la glucosurie .
Oedème périphérique
L’insuline, y compris LEVEMIR®, peut provoquer une rétention sodique et un œdème, en particulier si le contrôle métabolique précédemment faible est amélioré par une insulinothérapie intensifiée.
Réactions allergiques
Allergie locale
Comme avec toute insulinothérapie, les patients prenant LEVEMIR® peuventexpérimenter des réactions au site d’injection, notamment un érythème localisé, une douleur, un prurit, une urticaire, un œdème et une inflammation. Dans les études cliniques menées chez des adultes, trois patients traités par LEVEMIR® ont signalé une douleur au point d’injection (0,25 %), comparativement à un patient traité par l’insuline NPH (0,12 %). Les rapports de douleur au site d’injection n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement.
La rotation du site d’injection dans une zone donnée d’une injection à l’autre peut aider à réduire ou à prévenir ces réactions. Dans certains cas, ces réactions peuvent être liées à des facteurs autres que l’insuline, comme des irritants dans un produit de nettoyage de la peau ou une mauvaise technique d’injection. La plupart des réactions mineures à l’insuline se résorbent généralement en quelques jours à quelques semaines.
Allergie systémique
Une allergie généralisée grave, mettant en jeu le pronostic vital, y compris l’anaphylaxie, les réactions cutanées généralisées, l’œdème de Quincke, le bronchospasme, l’hypotension et le choc peuvent survenir avec n’importe quelle insuline, y compris LEVEMIR®, et peuvent mettre en jeu le pronostic vital .
Production d’anticorps
Tous les produits à base d’insuline peuvent susciter la formation d’anticorps antiinsuline. Ces anticorps insuliniques peuvent augmenter ou diminuer l’efficacité de l’insuline et nécessiter un ajustement de la dose d’insuline. Dans les essais cliniques de phase 3 de LEVEMIR®, le développement d’anticorps a été observé sans impact apparent sur le contrôle glycémique.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-autorisation de LEVEMIR®. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Des erreurs de médication ont été rapportées lors de l’utilisation post-approbation de LEVEMIR® dans lesquelles d’autres insulines, en particulier des insulines à action rapide ou à action courte, ont été accidentellement administrées au lieu de LEVEMIR®. Afin d’éviter les erreurs de médication entreLEVEMIR® et d’autres insulines, les patients doivent être informés de toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection.
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Levemir (insuline détémir)