EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves suivants sont également discutés dans d’autres sections de la notice :
- Hématome spinal/épidural
- Risque accru d’hémorragie
- Thrombocytopénie
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux de réactions indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Pendant le développement clinique pour les indications approuvées, 15 918 patients ont été exposés à Lovenox. Parmi eux, 1 228 pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après une chirurgie abdominale chez des patients présentant un risque de complications romboemboliques, 1 368 pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après une arthroplastie de la hanche ou du genou, 711 pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez des patients médicaux dont la mobilité est fortement réduite pendant une maladie aiguë, 1 578 pour la prophylaxie des complications ischémiques dans l’angine instable et l’infarctus du myocarde sans onde Q, 10 176 pour le traitement de l’infarctus du myocarde aigu avec surélévation du segment ST et 857 pour le traitement de la thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire. Les doses de Lovenox dans les études cliniques pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après une chirurgie abdominale ou de remplacement de la hanche ou du genou ou chez les patients médicaux dont la mobilité est sévèrement réduite pendant une maladie aiguë variaient de 40 mg en sous-cutané une fois par jour à 30 mg en sous-cutané deux fois par jour. Dans les études cliniques pour la prophylaxie des complications ischémiques de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans onde Q, les doses étaient de 1 mg/kg toutes les 12 heures et dans les études cliniques pour le traitement de l’infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, les doses de Lovenox étaient un bolus intraveineux de 30 mg suivi de 1 mg/kg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée.
Hémorragie
Les taux suivants d’événements hémorragiques majeurs ont été rapportés au cours des essais cliniques avec Lovenox (voir tableaux 2 à 7).
Tableau 2 : Épisodes hémorragiques majeurs après une chirurgie abdominale et colorectale*
| Indications | Régime posologique | ||
| Lovenox 40 mg par jour en sous-cutané | Héparine 5000 U q8h par voie sous-cutanée | ||
| Chirurgie abdominale | n=555 | n=560 | |
| 23 (4%) | 16 (3%) | ||
| Chirurgie colorectale | . Chirurgie | n=673 | n=674 |
| 28 (4%) | 21 (3%) | ||
| * Les complications hémorragiques étaient considérées comme majeures : (1) si l’hémorragie a provoqué un événement clinique significatif, ou(2) si elle s’accompagnait d’une diminution de l’hémoglobine ≥2 g/dL ou de la transfusion de 2 unités ou plus de produits sanguins. Les hémorragies rétropéritonéales, intraoculaires et intracrâniennes étaient toujours considérées comme majeures. | |||
Tableau 3 : Épisodes hémorragiques majeurs après une chirurgie de remplacement de la hanche ou du genou*
| Indications | Dosage. Régime | Lovenox 40 mg par jour en sous-cutané | Lovenox 30 mg toutes les 12 heures en sous-cutané | Héparine 15,000 U/24h par voie sous-cutanée |
| Chirurgie de remplacement de la hanche sans prophylaxie prolongée† | n=786 31. (4 %) |
n=541 32 (6 %) |
|
| Chirurgie de remplacement de la hanche avec prophylaxie prolongée | |||
| Période peri-opératoire‡ | n=288 4 (2%) |
Période de prophylaxie prolongée§ | n=221 0 (0%) |
Chirurgie d’arthroplastie du genou sans prophylaxie prolongée Chirurgie de remplacement du genou sans prophylaxie prolongée† | n=225 3 (1%) |
| * Les complications hémorragiques ont été considérées comme majeures : (1) si l’hémorragie a provoqué un événement clinique significatif, ou(2) si elle s’est accompagnée d’une diminution de l’hémoglobine ≥2 g/dL ou de la transfusion de 2 unités ou plus de produits sanguins. Les hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes ont toujours été considérées comme majeures. Dans les essais de chirurgie de remplacement du genou,les hémorragies intraoculaires ont également été considérées comme des hémorragies majeures. † Lovenox 30 mg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée initié 12 à 24 heures après la chirurgie et poursuivi jusqu’à 14 jours après la chirurgie ‡ Lovenox 40 mg par voie sous-cutanée une fois par jour initié jusqu’à 12 heures avant la chirurgie et poursuivi jusqu’à 7 jours après la chirurgie § Lovenox 40 mgsubcutané une fois par jour jusqu’à 21 jours après la sortie NOTE : À aucun moment, les régimes prophylactiques de 40 mg une fois par jour en préopératoire et de 30 mg toutes les 12 heures en postopératoire de chirurgie de remplacement de la hanche n’ont été comparés dans les essais cliniques. Des hématomes au site d’injection pendant la période de prophylaxie prolongée après une chirurgie de remplacement de la hanche sont survenus chez 9 % des patients sous Lovenox contre 1,8 % des patients sous placebo. |
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Tableau 4 : Épisodes hémorragiques majeurs chez les patients médicaux dont la mobilité est gravement restreinte au cours d’une maladie aiguë*
| Indication | Régime posologique | ||
| Lovenox† 20 mg par jour par voie sous-cutanée | Lovenox† 40 mg par jour par voie par voie sous-cutanée | Placebo† | |
| Patients médicaux au cours d’une maladie aiguë | n=351 | n=360 | n=362 |
| 1 (<1%) | 3 (<1%) | 2 (<1%) | * Les complications hémorragiques ont été considérées comme majeures : (1) si l’hémorragie a provoqué un événement clinique significatif,(2) si l’hémorragie a provoqué une diminution de l’hémoglobine de ≥2 g/dL ou la transfusion de 2 unités ou plus de produits sanguins. Les hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes ont toujours été considérées comme majeures, bien qu’aucune n’ait été signalée pendant l’essai. † Les taux représentent les hémorragies majeures sous traitement à l’étude jusqu’à 24 heures après la dernière dose. |
Tableau 5 : Épisodes hémorragiques majeurs dans la thrombose veineuse profonde avec ou sans traitement de l’embolie pulmonaire*
| Indication | Régime posologique† | ||
| Lovenox 1.5 mg/kg par jour par voie sous-cutanée | Lovenox 1 mg/kg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée | Traitement intraveineux ajusté par l’héparine aPTT | Traitement de TVP et d’EP | n=298 | n=559 | n=554 | 5 (2%) | 9 (2%) | 9 (2%) |
| * Les complications hémorragiques ont été considérées comme majeures : (1) si l’hémorragie a provoqué un événement clinique significatif, ou(2) si elle s’accompagnait d’une diminution de l’hémoglobine ≥2 g/dL ou de la transfusion de 2 unités ou plus de produits sanguins. Les hémorragies rétropéritonéales, intraoculaires et intracrâniennes ont toujours été considérées comme majeures. † Tous les patients ont également reçu de la warfarine sodique (dose ajustée en fonction du TP afin d’obtenir un INR de 2,0 à 3,0) débutant dans les 72 heures suivant le traitement par Lovenox ou héparine standard et se poursuivant jusqu’à 90 jours. |
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Tableau 6 : Épisodes hémorragiques majeurs dans l’angine instable et l’infarctus du myocarde sans onde Q.Wave Myocardial Infarction
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| Indication | Régime posologique | |
| Lovenox* 1 mg/kg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée | Héparine* Traitement intraveineux ajusté au TCA | Angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q†.Q- Wave MI†,‡ | n=1578 | n=1529 |
| 17 (1%) | 18 (1%) | * Les taux représentent les hémorragies majeures sur le médicament de l’étude jusqu’à 12 heures après la dose. † Un traitement à l’aspirine a été administré simultanément (100 à 325 mg par jour). ‡ Les complications hémorragiques étaient considérées comme majeures : (1) si l’hémorragie provoquait un événement clinique important, ou (2) si elle était accompagnée d’une diminution de l’hémoglobine de≥3 g/dL ou d’une transfusion de 2 unités ou plus de produits sanguins. Les hémorragies intraoculaires,rétropéritonéales et intracrâniennes étaient toujours considérées comme majeures. |
Tableau 7 : Épisodes hémorragiques majeurs dans les cas de myocardie aiguë avec sus-décalage du segment ST.SegmentElevation Myocardique
| Indication | Régime posologique | |
| Lovenox* Bolus intraveineux initial de 30 mg suivi de 1 mg/kg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée | Héparine* Traitement intraveineux ajusté en fonction du TCA | |
| Myocarde aigu avec élévation du segment ST- | n=10176 | n=10151 | n (%) | n (%) |
| Hémorragie majeure (y compris HIC)† | 211 (2.1) | 138 (1,4) |
| Hémorragies intracrâniennes (HIC) | 84 (0,8) | 66 (0.7) | * Les taux représentent les saignements majeurs (y compris l’HIC) jusqu’à 30 jours † Les saignements ont été considérés comme majeurs si l’hémorragie a causé un événement clinique significatif associé à une diminution de l’hémoglobine de ≥5 g/dL. Les HIC ont toujours été considérées comme majeures. |
Élévations des aminotransférases sériques
Des augmentations asymptomatiques des taux d’aspartate (AST ) et d’alanine (ALT ) aminotransférase supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale de la gamme de référence du laboratoire ont été signalées chez jusqu’à 6.1 % et 5,9 % des patients, respectivement, pendant le traitement par Lovenox.
Puisque les déterminations des aminotransférases sont importantes dans le diagnostic différentiel du myocardialinfarctus, des maladies du foie et des embolies pulmonaires, les élévations qui pourraient être causées par des médicaments comme Lovenox doivent être interprétées avec prudence.
Réactions locales
Une irritation locale, une douleur, un hématome, une ecchymose et un érythème peuvent suivre l’injection sous-cutanée deLovenox.
Réactions indésirables chez les patients recevant Lovenox pour la prophylaxie ou le traitement de la TVP, de l’EP
Autres réactions indésirables qui ont été considérées comme possiblement ou probablement liées au traitement par Lovenox, héparine, ou un placebo dans des essais cliniques avec des patients subissant une chirurgie de remplacement de la hanche ou du genou, une chirurgie abdominale ou colorectale, ou un traitement pour une TVP et qui sont survenus à un taux d’au moins 2% dans le groupe Lovenox, sont fournis ci-dessous(voir tableaux 8 à 11).
Tableau 8 : Effets indésirables survenus à une incidence ≥2% chez les patients traités par Lovenox-.Treated Undergoing Abdominal or ColorectalSurgery
| Effet indésirable | Régime posologique | |||
| Lovenox 40 mg par jour par voie sous-cutanée n=1228 % |
Héparine 5000 U q8h par voie sous-cutanée. n=1234 % |
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| Sévère | Total | Severe | Total | Hémorragie | <1 | 7 | <1 | 6 |
| Anémie | <1 | 3 | <1 | 3 |
| Ecchymose | 0 | 3 | 0 | 3 |
Tableau 9 : Effets indésirables survenant à une incidence ≥2% chez les patients traités par Lovenox-.traités par Lovenox et subissant une arthroplastie de la hanche ou du genou
| Réaction indésirable | Régime posologique | . Régime | ||||||||||||||||||
| Lovenox 40 mg par jour en sous-cutané | Lovenox 30 mg toutes les 12h en sous-cutané n=1080 % |
Héparine 15,000 U/24h par voie sous-cutanée n=766 % |
Placebo q12h par voie sous-cutanée n=115 % |
Période péri-opérative n=288* % |
Période de prophylaxie prolongée n=131† % |
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| Severe | Total | Severe | Total | Severe | Total | Severe | Total | Severe | Total | |||||||||||
| Fièvre | 0 | 8 | 0 | <1 | 5 | <1 | 4 | 0 | 3 | |||||||||||
| Hémorragie | <1 | 13 | 0 | 5 | <1 | 4 | 1 | 4 | 0 | 3 | ||||||||||
| Nausea | . | <1 | 3 | <1 | 2 | 0 | 2 | |||||||||||||
| Anémie | 0 | 16 | 0 | <2 | <1 | 2 | 5 | <1 | 7 | |||||||||||
| Edema | <1 | 2 | <1 | 2 | 0 | 2 | ||||||||||||||
| Odème périphérique | 0 | 6 | 0 | <1 | 3 | <1 | 4 | 0 | 3 | |||||||||||
| * Les données représentent Lovenox 40 mg par voie sous-cutanée une fois par jour, initié jusqu’à 12 heures avant l’intervention chirurgicale chez 288 patients ayant subi une arthroplastie de la hanche et ayant reçu Lovenox en péri-.opératoire de manière non aveugle dans un essai clinique. † Les données représentent Lovenox 40 mg par voie sous-cutanée une fois par jour administré en aveugle en prophylaxie prolongée à la fin de la période péri-opératoire chez 131 des 288 patients initiaux ayant subi une arthroplastie de la hanche pendant une durée maximale de 21 jours dans un essai clinique. |
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Tableau 10 : Effets indésirables survenant à une incidence ≥2% chez les patients médicaux traités par Lovenox-.Treated Medical Patients with Severely Restricted Mobility During Acute Illness
| Effet indésirable | Dose. Régime | Lovenox 40 mg par jour en sous-cutané n=360 % |
Placebo par jour en sous-cutané n=362 % |
| Dyspnée | 3.3 | 5,2 |
| Thrombocytopénie | 2,8 | 2,8 | Confusion | 2.2 | 1,1 |
| Diarrhée | 2,2 | 1,7 | Nausea | 2,5 | 1.7 |
Tableau 11 : Effets indésirables survenant à une incidence ≥2% chez les patients traités par Lovenox-.Treated Patients Undergoing Treatment of Deep VeinThrombosis with or without Pulmonary Embolism
| Effet indésirable | Régime posologique | |||||
| Lovenox 1.5 mg/kg par jour par voie sous-cutanée n=298 % |
Lovenox 1 mg/kg q12h par voie sous-cutanée n=559 % |
Traitement intraveineux ajusté à l’héparine aPTT n=544 % |
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| Severe | Total | Severe | Total | Severe | Total | |
| Hémorragie au point d’injection | 0 | 5 | 0 | 3 | <1 | <1 |
| Douleur au point d’injection | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | . |
| Hématurie | 0 | 2 | 0 | <1 | <1 | 2 |
Evénements indésirables chez les patients traités par Lovenox-Treated Patients With Unstable Angina Or Non-Q-Wave Myocardial Infarction
Les événements cliniques non hémorragiques rapportés comme étant liés au traitement par Lovenox sont survenus à une incidence≤1%.
Les événements hémorragiques non majeurs,principalement les ecchymoses et les hématomes au site d’injection, ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Lovenox sous-cutané que chez les patients traités par héparine intraveineuse.
Les événements indésirables graves avec Lovenox ou l’héparine lors d’un essai clinique chez des patients présentant un angor instable ou un myocardialinfarctus sans onde Q, qui sont survenus à un taux d’au moins 0,5 % dans le groupe Lovenox, sont fournis ci-dessous (voir tableau 12).
Tableau 12 : Événements indésirables graves survenant à une fréquence ≥0.5 % d’incidence chez les patients traités par Lovenox présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q
Effets indésirables chez les patients traités par Lovenox présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST
Dans un essai clinique chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, une thrombocytopénie est survenue à un taux de 1.5 %.
Expérience après commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation de Lovenox après son autorisation. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
On a rapporté la formation d’hématomes épiduraux ou spinaux lors de l’utilisation simultanée de Lovenox et d’une anesthésie spinale/épidurale ou d’une ponction lombaire. La majorité des patients avaient un cathéter épidural à demeure placé pour l’analgésie ou recevaient des médicaments supplémentaires affectant l’hémostase tels que les AINS. De nombreux hématomes épiduraux ou spinaux ont provoqué des lésions neurologiques, y compris une paralysie à long terme ou permanente.
Les réactions locales au site d’injection (par exemple, nodules, inflammation, suintement), les réactions allergiques systémiques (par exemple. prurit, urticaire, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes y compris choc), éruption vésiculobulleuse, cas de vascularite cutanée d’hypersensibilité, purpura, nécrose cutanée (survenant soit au site d’injection soit à distance du site d’injection), thrombocytose et thrombocytopénie avec thrombose ont été rapportés.
Des cas d’hyperkaliémie ont été rapportés. La plupart de ces rapports sont survenus chez des patients qui présentaient également des conditions tendant au développement d’une hyperkaliémie (par exemple, dysfonctionnement rénal, médicaments concomitants épargnant le potassium, administration de potassium, hématome dans les tissus corporels). De très rares cas d’hyperlipidémie ont également été rapportés, avec un cas d’hyperlipidémie, avec hypertriglycéridémie marquée, rapporté chez une femme enceinte diabétique ; la causalité n’a pas été déterminée.
Des cas de céphalées, d’hémorragie, d’éosinophilie, d’alopécie, de lésions hépatocellulaires et cholestatiques du foie ont été rapportés.
Des cas d’ostéoporose ont également été rapportés après un traitement à long terme.
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Lovenox (Enoxaparine sodique injectable)
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