La physiopathologie de la calcification vasculaire
Bien que la calcification puisse se produire dans l’intima artérielle adjacente aux plaques et dans les couches médianes, il n’est pas clair si ces formes de calcification sont identiques, ou si elles ont des facteurs incitatifs différents conduisant à un mécanisme pathogénique commun qui est parallèle à la formation osseuse. Des facteurs de transcription tels que Cbfa1/RUNX2 et MSX-2, essentiels au développement osseux normal, ont été identifiés dans les cellules entourant les calcifications artérielles humaines dans la population générale et chez les patients atteints de maladie rénale chronique, dans des modèles animaux et in vitro.7 Les protéines osseuses ostéonectine, ostéopontine, sialoprotéine osseuse, collagène de type I et phosphatase alcaline ont également été identifiées dans de multiples sites de calcification extrasquelettique. En culture cellulaire, les cellules musculaires lisses vasculaires et les péricytes vasculaires sont capables de produire ces mêmes facteurs de transcription et protéines de formation osseuse, et peuvent être induits à le faire avec des concentrations élevées de phosphore, de sérum urémique, de glucose élevé, de lipides oxydés, de cytokines et de plusieurs autres facteurs.
Les cellules musculaires lisses vasculaires qui expriment ces protéines sont capables de former des nodules minéralisés dans des expériences de culture cellulaire en présence de phosphore, soit du phosphate de sodium, soit sous forme de donneur de phosphate β-glycérophosphate qui est clivé en phosphore par la phosphatase alcaline liée à la membrane. Ainsi, en plus du calcium, le phosphore est également un élément critique de la calcification à la fois dans les os13 et dans les vaisseaux sanguins, et les deux s’additionnent dans leurs effets sur la calcification vasculaire in vitro.14 Pour que la minéralisation se produise in vitro, il faut une transformation cellulaire et un accès au minéral. Si l’on augmente suffisamment la concentration de minéraux dans les milieux de culture, ils précipiteront spontanément, même en l’absence de cellules, ce que l’on appelle le dépôt « physico-chimique », qui dépend fortement du pH. Diverses protéines peuvent inhiber cette composante physicochimique de la calcification vasculaire (voir ci-dessous). Comme on l’a vu récemment, ces données remettent en question l’utilité du concept longtemps avancé d’un produit calcium x phosphore (Ca x P) dans le sang comme prédicteur de la minéralisation extrasquelettique chez les patients atteints de maladie rénale chronique15. En effet, ce concept de produit Ca x P » sûr « , a donné aux médecins un moyen pratique d’analyser les laboratoires mensuels de leur patient, mais il ne repose pas sur des données scientifiques, et le risque associé à un produit Ca x P donné dépend de la maladie artérielle existante du patient, de l’homéostasie minérale anormale et de la disponibilité d’inhibiteurs de la minéralisation.
Les modèles animaux urémiques de calcification artérielle complètent nos travaux cliniques et in vitro et ont permis de caractériser les types d’anomalies qui sont importantes. Ces modèles animaux peuvent être classés de manière générale en cinq groupes soutenant la pathogénie complexe décrite dans la figure 1 : les animaux atteints d’hyperphosphatémie due à une maladie rénale chronique et à un régime riche en phosphore, ou ceux présentant des anomalies génétiques qui altèrent l’excrétion rénale du phosphore (Klotho ou FGF-23, par exemple), les animaux rendus hypercalcémiques par des doses toxiques de vitamine D, les animaux atteints d’athérosclérose rendus urémiques (souris sans récepteur ApoE et LDL), les animaux présentant un remodelage osseux anormal (souris sans ostéoprotégérine) et les animaux présentant des anomalies au niveau des inhibiteurs tels que la protéine Gla de la matrice. Il est important de noter que dans ces mêmes modèles animaux, la calcification artérielle peut être prévenue ou réduite par des traitements qui normalisent le phosphore sérique (chélateurs de phosphate ou régime pauvre en phosphate), corrigent l’hyperparathyroïdie secondaire (calcimimétiques et, dans certaines études, analogues de la vitamine D) et par des traitements qui inhibent le renouvellement osseux (bisphosphonates, ostéoprotégérine, un inhibiteur d’ostéoclastes de l’ATPase vacuolaire et protéine morphogénique osseuse 7). Ces résultats fournissent des preuves solides que l’hyperphosphatémie et la charge calcique sont des facteurs de risque clés, et que l’altération du remodelage osseux entraîne la calcification vasculaire, confirmant le lien entre remodelage osseux anormal et calcification artérielle qui existe chez l’homme dans la population générale et chez les patients atteints de maladie rénale chronique9. Il apparaît chez les patients atteints de maladie rénale chronique que les deux extrêmes du remodelage osseux, le faible renouvellement (os adynamique) et l’os hyperparathyroïdien, peuvent accélérer la calcification vasculaire en ne laissant pas entrer le calcium ou le phosphore dans l’os, ou en le résorbant hors de l’os, respectivement.
Normalement, les cellules souches mésenchymateuses se différencient en adipocytes, ostéoblastes, chondrocytes et cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC). Dans le cadre d’une maladie rénale chronique, du diabète, du vieillissement, d’une inflammation et de multiples autres toxines, ces VSMC peuvent se dédifférencier ou se transformer en cellules de type ostéo/chondrocytaire par la régulation à la hausse de facteurs de transcription tels que RUNX-2 et MSX2. Ces facteurs de transcription sont essentiels au développement osseux normal et leur régulation à la hausse dans les VSMC indique donc un changement phénotypique. Ces VSMC de type ostéo/chondrocytaire deviennent ensuite calcifiées dans un processus similaire à la formation osseuse. Ces cellules déposent du collagène et des protéines non collagéniques dans l’intima ou la media et incorporent du calcium et du phosphore dans des vésicules matricielles pour initier la minéralisation et se minéraliser davantage en hydroxyapatite. Le bilan calcique et phosphorique globalement positif de la plupart des patients dialysés alimente à la fois la transformation cellulaire et la génération de vésicules matricielles. En outre, les extrêmes du renouvellement osseux dans la maladie rénale chronique (os faible et élevé ou adynamique et hyperparathyroïde, respectivement) augmenteront le calcium et le phosphore disponibles en modifiant le contenu osseux de ces minéraux. En fin de compte, la calcification ou non d’une artère dépend de la force de l’armée d’inhibiteurs (I) qui se tient prête dans la circulation (fétuine-A) et dans les artères (PPI = pyrophosphate, MGP = protéine Gla matricielle et OP = ostéopontine, par exemple).
Il est intéressant de noter que tous les patients dialysés ne développent pas de calcifications artérielles, malgré une exposition similaire à ces facteurs de risque, et, ce qui est important, ne développent pas de calcifications avec une durée de dialyse accrue5,7. Ces résultats impliquent l’existence de facteurs de protection, soit dans les vaisseaux sanguins, soit dans la circulation, soit les deux. Si du sérum humain est ajouté à une solution contenant un taux élevé de calcium et de phosphore, avec ou sans cellules, la calcification est inhibée. Ainsi, le sérum contient de nombreux inhibiteurs de la calcification. Le plus abondant d’entre eux est la fétuine-A, un réactif de phase aiguë inverse qui agit comme un « aspirateur » pour débarrasser le plasma des molécules de calcium et de phosphore en excès. Les niveaux de fétuine-A diminuent au cours de l’inflammation, et de faibles niveaux chez les patients dialysés sont associés à la calcification vasculaire et valvulaire et à la mort.16 La protéine Gla de la matrice, le pyrophosphate et l’ostéopontine sont également des inhibiteurs locaux de la calcification. Il est certainement probable que d’autres inhibiteurs existent également. L’importance des inhibiteurs de la calcification est démontrée par le phénotype profond et la spécificité du site de la calcification vasculaire qui se produisent chez les souris présentant des mutations nulles, ce qui suggère que, comme pour les os13, la calcification se poursuivrait sans relâche si elle n’était pas régulée par ces inhibiteurs. Différents sites anatomiques pourraient avoir un profil unique pour ces modulateurs.
Conclusions
Il existe de nombreuses causes sous-jacentes de calcification vasculaire qui initient le processus en transformant les cellules musculaires lisses vasculaires en chondrocyte ou en cellule de type ostéoblastique, notamment l’hyperphosphatémie, l’urémie, l’hyperglycémie et d’autres métabolites. Ce processus est accéléré dans un contexte de calcium élevé, de phosphore élevé et de remodelage osseux anormal, ce qui augmente le risque de calcification vasculaire chez les patients dialysés. En outre, des déficiences en inhibiteurs de la calcification circulants ou produits localement, ou une absence relative d’inhibiteurs pour un niveau donné de calcium ou de phosphore, modulent la calcification. Comme le montre la figure 1, cette pathogenèse complexe n’est pas encore complètement comprise et sa prévention nécessitera sans doute une approche à multiples facettes. Il est important de noter que la différenciation de ce qui protège certains patients, mais pas d’autres, pourrait finalement offrir les indices les plus importants de tous.