ABOVE : © SCIENCESOURCE, S. ENTRESSANGLE et E. DAYNES
Après la publication en 2010 de l’ébauche de la séquence du génome de l’homme de Néandertal, le biologiste évolutionniste Joshua Akey, alors à l’Université de Washington à Seattle, et son étudiant diplômé Benjamin Vernot ont commencé à se pencher sur son implication la plus provocante : que les anciens homininés se soient croisés avec les ancêtres des humains modernes. Les Néandertaliens vivaient en Eurasie depuis plus de 300 millénaires lorsque certains ancêtres humains ont quitté l’Afrique il y a environ 60 000 à 70 000 ans, et selon la publication de 2010, dans laquelle les chercheurs ont comparé l’ébauche du génome de Néandertal avec des séquences humaines modernes, environ 2 % de l’ADN des génomes des personnes actuelles ayant des ancêtres eurasiens est d’origine néandertalienne1.
Pour enquêter sur l’ascendance archaïque de la population humaine vivante, Akey et Vernot se sont mis à la recherche de l’ADN néandertalien dans les génomes modernes. Ils ont développé une approche statistique pour identifier les signatures génétiques suggérant une ascendance néandertalienne dans les génomes de 379 individus européens et 286 individus d’Asie de l’Est. La première séquence de haute qualité du génome de l’homme de Neandertal a permis au duo de chercheurs d’avoir la certitude que les séquences qu’ils avaient identifiées étaient effectivement d’origine archaïque. Pourtant, au fond de son esprit, Akey avait des doutes sur ces recherches. « Je me souviens avoir dit à Ben sur lequel nous travaillions : ‘Je me réveille chaque jour avec des sueurs froides en pensant que tout cela n’est qu’un tri de lignées incomplet' » – un artefact méthodologique qui minerait leurs conclusions sur l’ascendance néandertalienne, ce qui signifie que les séquences étaient le résultat de l’ascendance commune que les deux groupes partageaient.
Puis, alors que Vernot et Akey s’apprêtaient à soumettre leurs travaux pour publication, leur département a reçu la visite de Svante Pääbo, un généticien de l’Institut Max Planck d’anthropologie évolutive qui avait été le pionnier des techniques d’extraction et d’analyse de l’ADN des spécimens anciens et avait dirigé les premiers efforts sur le génome de Néandertal. Ils ont parlé avec lui de leur projet en cours, et Pääbo a fait remarquer que son collaborateur, David Reich, de la Harvard Medical School, poursuivait une ligne de recherche très similaire. Akey a donc passé un coup de fil à Reich.
« Au final, nous avons convenu de coordonner la publication », se souvient Akey. « Nous avons également convenu de ne même pas regarder les articles de l’autre parce que nous ne voulions pas influencer les résultats de quelque manière que ce soit. »
Voir « Publication simultanée »
C’était juste cette curieuse caractéristique de l’histoire humaine qui n’a pas eu d’impact, ou bien cela a-t-il modifié la trajectoire de l’évolution humaine ?
-Joshua Akey, Université de Princeton
Vernot et Akey ont soumis leurs articles à Science2 ; Reich et ses collègues les ont soumis à Nature3. Les deux revues ont synchronisé la publication des articles à la fin du mois de janvier 2014. Le jour de leur mise en ligne, Akey a commencé à lire avec anxiété l’article du groupe de Reich. « Je me souviens m’être assis dans mon bureau, l’avoir lu et avoir passé en revue la liste de contrôle » des principaux résultats, dit-il. Rapidement, le soulagement s’est installé. « Nous avons dit exactement la même chose », se souvient Akey. « Habituellement, lorsque vous publiez quelque chose, il faut des années avant de voir la validation. . . . C’était en quelque sorte une gratification instantanée. »
Les deux groupes avaient utilisé des approches statistiques différentes pour identifier l’ADN de Néandertal dans les génomes humains modernes, mettant à bas tout scepticisme sur l’histoire du métissage des groupes d’homininés. » Le clou final sur le cercueil que cela ne pouvait pas être autre chose « , dit Janet Kelso, biologiste computationnelle à l’Institut Max Planck d’anthropologie évolutive et collaboratrice de la publication de Reich.
Avec la question de l’accouplement entre Néandertaliens et humains modernes réglée, les scientifiques pouvaient se concentrer sur un nouvel objectif, dit Akey, maintenant à l’Université de Princeton. À savoir, quelle a été la conséquence de ce métissage ? « Était-ce juste cette curieuse caractéristique de l’histoire humaine qui n’a pas eu d’impact, ou bien cela a-t-il modifié la trajectoire de l’évolution humaine ? »
Au cours des cinq dernières années, une rafale de recherches a cherché à répondre à cette question. Des analyses génomiques ont associé les variantes de Néandertal à des différences dans les niveaux d’expression de divers gènes et de phénotypes allant de la couleur de la peau et des cheveux à la fonction immunitaire et aux maladies neuropsychiatriques. Mais les chercheurs ne peuvent pas encore dire comment ces séquences archaïques affectent les gens d’aujourd’hui, et encore moins les humains qui les ont acquises il y a quelque 50 000-55 000 ans.
« Jusqu’à présent, je n’ai pas vu d’études fonctionnelles convaincantes où l’on prend la variante néandertalienne et la variante humaine et où l’on fait des expériences contrôlées » pour identifier la conséquence physiologique, déclare Grayson Camp, génomiciste à l’Institut d’ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle (IOB) en Suisse. « Personne n’a encore démontré en culture qu’un allèle humain et un allèle néandertalien ont une fonction physiologique différente. Ce sera passionnant quand quelqu’un le fera. »
Une histoire mixte
Il y a environ 350 000 ans ou plus, le groupe d’hominines qui allait évoluer pour devenir les Néandertaliens et les Denisoviens a quitté l’Afrique pour l’Eurasie.
Quelques centaines de millénaires plus tard, il y a environ 60 000 à 70 000 ans, les ancêtres des non-Africains modernes ont suivi un chemin similaire hors d’Afrique et ont commencé à se croiser avec ces autres groupes d’hominines. Les chercheurs estiment qu’une grande partie de l’ADN néandertalien présent dans les génomes humains modernes provient de croisements qui ont eu lieu il y a environ 50 000 à 55 000 ans au Moyen-Orient. Des milliers d’années plus tard, les humains se déplaçant en Asie de l’Est se sont croisés avec les Denisovans.
Néandertal dans notre peau
La plupart des variantes de Néandertal n’existent que chez environ 2 % des personnes modernes d’ascendance eurasienne. Mais certains ADN archaïques sont beaucoup plus courants, ce qui indique qu’ils ont été bénéfiques aux anciens humains lorsqu’ils sont passés de l’Afrique à l’Eurasie, où les Néandertaliens ont élu domicile pendant plus de 300 000 ans. Dans leur étude de 2014, Vernot et Akey ont trouvé plusieurs séquences d’origine néandertalienne qui étaient présentes dans plus de la moitié des génomes d’humains vivants qu’ils ont étudiés. Les régions qui contenaient des fréquences élevées de séquences néandertaliennes comprenaient des gènes qui pourraient donner des indices sur leur effet fonctionnel. Les différences de paires de bases entre les variantes néandertaliennes et humaines se situent rarement dans les séquences codant pour les protéines, mais plutôt dans les séquences régulatrices, ce qui suggère que les séquences archaïques affectent l’expression des gènes. (Voir « Les Denisovans dans le mélange » ci-dessous.)
Un certain nombre de segments abritent des gènes liés à la biologie de la peau, comme un facteur de transcription qui régule le développement des cellules épidermiques appelées kératinocytes. Ces variantes peuvent sous-tendre des traits qui étaient adaptatifs dans les différentes conditions climatiques et les niveaux plus faibles d’exposition aux rayons ultraviolets à des latitudes plus septentrionales. Le groupe de Reich a de même trouvé des gènes impliqués dans la biologie de la peau enrichis dans l’ascendance néandertalienne – c’est-à-dire que plus que quelques pour cent des personnes portaient de l’ADN néandertalien dans ces parties du génome.
Personne n’a encore réellement démontré en culture qu’un allèle humain et un allèle néandertalien ont une fonction physiologique différente. Ce sera passionnant quand quelqu’un le fera.
-Grayson Camp,
Institut d’ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle
On ne savait pas, cependant, quel effet spécifique les variantes de Néandertal avaient sur le phénotype. Pour cela, les chercheurs avaient besoin de données phénotypiques sur de nombreux types de traits différents, associées à des informations génétiques, pour des milliers de personnes. Tony Capra, généticien évolutionniste de l’université Vanderbilt, a accès à une telle ressource : le réseau Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE). À peu près au moment où la communauté scientifique commençait à cartographier l’ADN de Neandertal dans les génomes de personnes vivantes, les organisateurs d’eMERGE compilaient les dossiers médicaux électroniques et les données génétiques associées pour des dizaines de milliers de patients de neuf centres de soins de santé à travers les États-Unis. « Nous avions le sentiment d’avoir une chance d’évaluer certaines de ces hypothèses à plus grande échelle dans une population humaine réelle où nous disposions de riches données phénotypiques », explique Capra.
En collaboration avec Akey et Vernot, qui ont aidé à identifier les variantes néandertaliennes dans les données génétiques incluses dans la base de données, le groupe de Capra a recherché des liens entre l’ADN archaïque et plus de 1 000 phénotypes chez quelque 28 000 personnes d’ascendance européenne. Ils ont rapporté en 2016 que l’ADN néandertalien, à divers endroits du génome, influençait une série de traits immunitaires et auto-immuns, et qu’il y avait une certaine association avec l’obésité et la malnutrition, indiquant des effets métaboliques potentiels. Les chercheurs ont également constaté une association entre l’ascendance néandertalienne et deux types d’excroissances cutanées non cancéreuses associées à un dysfonctionnement de la biologie des kératinocytes – soutenant l’idée que l’ADN néandertalien a été à un moment donné sélectionné pour ses effets sur la peau.4
« C’était fou pour moi », dit Capra. « Ce que ces autres groupes avaient prédit en se basant uniquement sur le modèle d’occurrence – la présence et l’absence d’ascendance néandertalienne autour de certains types de gènes – nous observions en fait dans une population humaine réelle, que le fait d’avoir une ascendance néandertalienne influençait les traits liés à ces types de cellules de la peau. » Ce qui reste obscur, cependant, c’est de savoir quels étaient les avantages des séquences néandertaliennes pour ces premiers humains.
Au même moment, Kelso et son postdoc Michael Dannemann adoptaient une approche similaire avec une base de données relativement nouvelle appelée UK Biobank (UKB), qui comprend les données d’environ un demi-million de volontaires britanniques qui ont rempli des questionnaires sur eux-mêmes, subi des examens médicaux et donné des échantillons de sang pour le génotypage. Officiellement lancée en 2006, l’UKB a publié sa ressource de 500 000 personnes en 2015, et Kelso et Dannemann ont décidé de voir quelles informations ils pouvaient extraire. De façon pratique, les données de génotypage comprennent spécifiquement des SNP qui peuvent identifier des variantes d’origine néandertalienne, grâce au groupe de Reich, qui a fourni aux architectes de l’UKB une liste de 6 000 variantes néandertaliennes.
Parmi les nombreux liens que Kelso et Dannemann ont identifiés en creusant dans les données de plus de 112 000 individus de l’UKB, il y avait, une fois de plus, une association entre certains variants néandertaliens et des aspects de la biologie de la peau.5 Plus précisément, les séquences archaïques couvrant le gène BNC2 – un tronçon du génome que Vernot et Akey avaient identifié comme ayant une origine néandertalienne chez environ 70 % des non-africains – étaient très clairement associées à la couleur de la peau. Les personnes qui portaient de l’ADN néandertalien à cet endroit avaient tendance à avoir une peau pâle qui brûlait au lieu de bronzer, explique Kelso. Et le tronçon qui incluait BNC2 n’était qu’un parmi d’autres, ajoute-t-elle : environ 50 % des variantes de Néandertal liées au phénotype dans son étude ont quelque chose à voir avec la couleur de la peau ou des cheveux.
L’effet que l’ADN de Néandertal pourrait avoir sur l’apparence et la fonction de la peau est « fascinant », dit Akey. « Une chose qui nous intéresse toujours vraiment et sur laquelle nous commençons à faire des travaux expérimentaux est la suivante : pouvons-nous comprendre ce que font ces gènes et ensuite peut-être quelle était la pression sélective qui favorisait la version néandertalienne ? »
Voir « Effets de l’ADN de Neandertal sur les humains modernes »
Les Denisovans dans le mélange
Les Néandertaliens ont prospéré en Eurasie en tant que groupe d’hominiens dominant pendant des centaines de milliers d’années et ont longtemps été au centre des recherches scientifiques. Mais il y a moins d’une décennie, les chercheurs ont découvert qu’il existait un autre groupe d’hominines archaïques qui coexistait avec les Néandertaliens et les ancêtres des humains modernes. L’ADN recueilli à partir d’un seul os de doigt et de deux dents semblait n’être ni néandertalien ni humain, et les scientifiques ont nommé un nouveau groupe, les Denisovans, d’après la grotte sibérienne dans laquelle les restes ont été trouvés en 2008.
Lorsque les chercheurs ont reconstitué l’intégralité du génome de haute qualité des Denisovans en 2012 (Science, 338:222-26, 2012), il est devenu clair que, comme les Néandertaliens, les Denisovans s’étaient croisés avec des humains modernes à l’époque où ils cohabitaient en Eurasie, les analyses suggérant que l’ADN introgressé provenait probablement de multiples populations de Denisovans au cours des 50 000 dernières années, quelque temps après que le mélange se soit produit entre les Néandertaliens et les ancêtres humains (Cell, 173:P53-61.E9, 2018 ; Cell, 177:P1010-21.E32, 2019). L’ADN de Denisovan constitue 4 à 6 % des génomes des personnes originaires des îles de la Mélanésie, une sous-région de l’Océanie, et dans une moindre mesure, ils ont laissé leur marque génétique dans d’autres populations insulaires du Pacifique et certains Asiatiques de l’Est modernes, alors qu’il est largement absent du code génétique de la plupart des autres personnes. Comme pour l’introgression néandertalienne, la question à laquelle il reste à répondre est la suivante : quel effet ces variantes ont-elles eu sur notre propre lignée – et subissons-nous encore l’influence génétique des Denisovans ?
Comme pour l’ADN néandertalien, les experts ont identifié des régions des génomes humains modernes considérablement appauvries en ADN de Denisovan, et ils ont vu que ces « déserts » étaient les mêmes que ceux où manquaient les séquences néandertaliennes – des indications d’une sélection contre les variantes délétères (Science, 352:235-39, 2016). « C’est aussi proche que possible d’une sorte de réplication dans ce type de travail », déclare Joshua Akey, biologiste évolutionniste à l’université de Princeton. En ce qui concerne les morceaux introgressés de l’ADN de Denisovan qui auraient pu être bénéfiques aux humains modernes, les chercheurs ont trouvé des liens avec les récepteurs de type péage et d’autres contributeurs à la fonction immunitaire, similaires aux liens trouvés avec les variantes de Néandertal.
L’ADN de Denisovan pourrait également avoir offert certains avantages uniques aux anciens humains. Une équipe scientifique a identifié des variantes de Denisovan dans les génomes des Inuits du Groenland qui comprennent des gènes impliqués dans le développement et la distribution du tissu adipeux, indiquant peut-être des avantages dans la tolérance au froid et le métabolisme (Mol Biol Evol, 34:509-24, 2017). Et peut-être que la suggestion la plus forte d’introgression bénéfique de Denisovan provient d’une étude de 2014 dans laquelle les chercheurs ont lié les séquences archaïques à l’adaptation à l’altitude élevée parmi les populations qui vivent dans les hauts plateaux du Tibet (Nature, 512:194-97, 2014). La variante particulière sur laquelle ils se sont concentrés était si hautement sélectionnée, note Kelso, que « presque toutes les personnes vivant sur le plateau portent ce morceau d’ADN de Denisovan. »
Immunité dérivée de Néandertal
Un autre domaine de la biologie humaine étroitement lié aux variantes de Néandertal dans le génome est le système immunitaire. Étant donné que les ancêtres de l’homme ont été exposés à une ménagerie de différents agents pathogènes – dont certains provenaient directement des Néandertaliens – lors de leur migration à travers l’Eurasie, les séquences néandertaliennes introgressées dans le génome humain peuvent avoir aidé à se défendre contre ces menaces, auxquelles les Néandertaliens étaient exposés depuis longtemps.
« Les défis viraux, les défis bactériens sont parmi les forces sélectives les plus fortes qui existent », explique Kelso. Contrairement aux changements d’autres conditions environnementales, comme la lumière du jour ou l’exposition aux UV, « les agents pathogènes peuvent vous tuer en une seule génération. »
Des indices du rôle de l’ADN archaïque dans la fonction immunitaire ont fait surface dès 2011, dès que le génome de Néandertal a été disponible pour être croisé avec des séquences d’humains modernes. Une équipe dirigée par des chercheurs de l’université de Stanford a découvert que certains allèles de l’antigène leucocytaire humain (HLA), acteurs clés de la reconnaissance des pathogènes, portaient des signes d’ascendance archaïque – de l’homme de Néandertal, mais aussi d’un autre cousin hominine, les Denisovans6. « C’est un article cool et qui a contribué à faire réfléchir beaucoup de gens sur les effets de l’introgression », dit Capra.
Plusieurs autres études depuis lors ont renforcé le lien entre l’ADN archaïque et la fonction immunitaire, en se ramifiant à partir du système HLA pour inclure de nombreuses autres voies.7 Par exemple, de multiples laboratoires ont lié les variantes néandertaliennes à des niveaux d’expression modifiés des gènes codant pour les récepteurs de type péage (TLR), des acteurs clés des réponses immunitaires innées. En 2016, Kelso, Dannemann et un collègue ont découvert que la réponse aux agents pathogènes et la susceptibilité à développer des allergies étaient associées aux séquences néandertaliennes qui affectent la production des TLR.8
Les virus, en particulier, semblent être de puissants moteurs d’adaptation. L’année dernière, le généticien des populations de l’Université de l’Arizona David Enard et ses collègues ont découvert qu’un tiers des variantes de Néandertal sous sélection positive étaient liées à des gènes codant pour des protéines qui interagissent avec les virus.9
Les défis viraux, les défis bactériens sont parmi les forces sélectives les plus fortes qui existent. Les pathogènes peuvent vous tuer en une génération.
-Janet Kelso, Institut Max Planck d’anthropologie évolutive
Les chercheurs ont également identifié plusieurs associations phénotypiques moins facilement explicables avec l’introgression néandertalienne. Dans leur analyse de 2017, par exemple, Kelso et Dannemann ont constaté que les variantes néandertaliennes étaient associées au chronotype – à savoir si les gens s’identifient comme des lève-tôt ou des couche-tard – ainsi que des liens avec la susceptibilité aux sentiments de solitude ou d’isolement et le manque d’enthousiasme ou d’intérêt. Les associations avec les phénotypes liés à l’humeur concordent avec ce que le groupe de Capra avait découvert l’année précédente dans son ensemble de données médicales, qui associait les variantes néandertaliennes aux risques de dépression et de dépendance. « Ces associations étaient assez fortes », déclare Capra. « Et lorsque nous avons examiné les gènes où tombaient ces régions d’ascendance néandertalienne, dans de nombreux cas, elles étaient logiques compte tenu de ce que nous savons déjà sur ces gènes. »
La raison pour laquelle ces associations existent reste un mystère. Kelso soupçonne que la lumière pourrait être un facteur unificateur, avec à la fois des changements dans les modèles de longueur de jour et des réductions de l’exposition aux UV lorsqu’ils se déplaçaient vers des latitudes plus septentrionales. Mais ce n’est qu’une intuition, souligne-t-elle.
« C’est amusant de spéculer sur la façon dont cela aurait pu être avantageux, ou comment des variantes qui nous rendent dépressifs dans l’environnement moderne auraient pu être bénéfiques », dit Capra. « Je ne sais même pas vraiment ce que signifiait la dépression il y a 40 000 ans. C’est à la fois le défi et la partie amusante et provocante de tout cela. «
Une question de fonctionnalité
Même avec des associations plus simples, comme avec des traits de peau ou des réponses immunitaires, les conclusions sont jusqu’à présent tirées des corrélations entre les génotypes et les phénotypes. Si ces approches génétiques et statistiques permettent de relier conceptuellement l’introgression néandertalienne aux phénotypes et de faire des allusions aux raisons pour lesquelles de telles séquences ont pu être sélectionnées au début de l’histoire de l’homme, les chercheurs n’ont pas encore publié d’études de validation in vitro.
« Étudier l’ADN néandertalien de plus près au niveau moléculaire en laboratoire est assez délicat, explique Dannemann. Les variants de Néandertal ont tendance à venir en paquets, et le lien entre les variants rend difficile l’identification de la fonction de chacun d’entre eux, explique-t-il.
Ce défi n’a pas empêché les chercheurs d’essayer. En tant que postdoc dans le laboratoire de Pääbo en Allemagne, Camp, ainsi que Vernot, Kelso et Dannemann, ont établi une poignée d’organoïdes cérébraux à partir de lignées de cellules souches pluripotentes induites d’Européens modernes qui varient dans leur génétique dérivée de Neandertal, et ont suivi les transcriptomes unicellulaires à mesure que les cellules cultivées mûrissaient. Les premières données suggèrent que les variantes de Neandertal affectent l’expression des gènes de la même manière que celle documentée par les travaux précédents, validant ainsi le modèle.
Voir « Les mini-cerveaux pourraient bientôt inclure de l’ADN de Néandertal »
Mais ces recherches en sont encore au stade de la preuve de principe, explique Camp, qui poursuit ces travaux dans son propre laboratoire en Suisse. « Maintenant, il faut juste augmenter le débit. Vous devez le faire pour 100 ou 200 individus ». Même alors, ajoute-t-il, les conclusions que les chercheurs pourront tirer seront limitées. « Je suis un peu prudent et peut-être pessimiste que vous puissiez vraiment identifier… les impacts sur certains résultats physiologiques. »
Il y a d’autres questions fondamentales auxquelles il s’avère difficile de répondre au sujet de l’introgression néandertalienne, dit Akey, du nombre d’événements d’hybridation à l’échelle de temps sur laquelle ces événements ont eu lieu, et s’il y avait un biais sexuel dans les modèles de flux de gènes. « Il y a toutes ces choses importantes qui sont vraiment difficiles à estimer », dit-il. « Je pense que le domaine est un peu bloqué pour l’instant ». Mais il a bon espoir qu’à mesure que les génomes de divers groupes d’hominidés archaïques et d’humains modernes seront mis en ligne, la capacité des chercheurs à modéliser la façon dont tous ces groupes se sont croisés se renforcera. Un deuxième génome néandertalien de haute qualité a été publié en 2017 (Science, 358:655-58), et les chercheurs disposent désormais du génome d’un humain de 40 000 ans qui avait un ancêtre néandertalien quelques générations auparavant. L’année dernière, les chercheurs ont publié la séquence d’un hybride de première génération de Denisovans et de Néandertaliens.
Voir « Une fille avait un papa Denisovan et une maman Néandertalienne »
Ces données apporteront probablement quelques surprises. Capra a trouvé des preuves, par exemple, que certains des segments néandertaliens en corrélation avec les phénotypes modernes peuvent ne pas affecter directement ces phénotypes. Ses travaux ont permis de découvrir des cas où la corrélation était due à des séquences suffisamment proches dans le génome des variantes néandertaliennes pour que les deux apparaissent toujours ensemble. Ces séquences étaient portées par l’ancêtre commun de l’homme de Néandertal et de l’homme moderne, mais étaient absentes du groupe d’humains qui a fondé la population eurasienne moderne. Ces variantes, qui avaient été conservées par les Néandertaliens, ont ensuite été réintroduites chez les ancêtres des non-africains modernes au cours de périodes de métissage10. « Ces variantes génétiques existaient chez les modernes dans le contexte néandertalien, mais celles-ci n’étaient pas d’ascendance néandertalienne », explique Capra.
Akey est tombé sur un autre rebondissement intéressant : les Africains ont bien des ancêtres néandertaliens. Des travaux non publiés de son groupe indiquent la possibilité que certains des anciens humains modernes qui se sont croisés avec les Néandertaliens aient migré de nouveau en Afrique, où ils se sont mélangés avec les humains modernes qui s’y trouvaient, partageant des morceaux d’ADN néandertalien. Si cela est vrai, cela signifierait que l’Afrique n’est pas dépourvue de l’influence génétique des Néandertaliens, note Akey. « Il y a des Néandertaliens fondamentalement partout dans le monde ».
Tout sur la régulation
Dans leurs études séminales de 2014, les groupes de David Reich de la Harvard Medical School et de Joshua Akey, alors à l’Université de Washington, ont noté que les variantes de Néandertal qui étaient corrélées aux phénotypes humains n’apparaissaient pas dans les régions codantes. Deux ans plus tard, une analyse à l’échelle du génome publiée par des chercheurs en France a révélé que l’ascendance néandertalienne était enrichie dans les zones liées à la régulation des gènes (Cell, 167:643-56.e17, 2016). L’implication était que les séquences qui proviennent des Néandertaliens ont tendance à avoir « moins d’impact à travers les protéines et plus d’impact à travers l’expression des gènes », explique le coauteur Maxime Rotival, généticien à l’Institut Pasteur de Paris.
Pour poser cette question plus directement, Akey s’est tourné vers le projet Genotype-Tissue Expression (GTEx), qui a catalogué les données d’expression des gènes d’environ 50 tissus pour chacun des 10 000 individus. « Il s’agit d’un enregistrement très fin de l’expression génétique », explique M. Akey. Son post-doctorant de l’époque, Rajiv McCoy, aujourd’hui professeur adjoint à l’université Johns Hopkins, a mis au point une méthode permettant d’évaluer les niveaux d’ARN messager en fonction de l’allèle exprimé – celui du père ou de la mère d’un individu – et les chercheurs ont appliqué cette approche aux personnes de la base de données GTEx qui étaient hétérozygotes pour une variante particulière de Neandertal. En comparant les niveaux d’expression en fonction de l’allèle qui était exprimé, les chercheurs ont constaté qu’un quart des tronçons d’ADN néandertalien dans les génomes humains affectent la régulation des gènes dans ou près de ces tronçons (Cell, 168:P916-27.E12, 2017).
« Nous savons depuis longtemps que la variation de l’expression génétique est une source importante de variation phénotypique au sein des populations et de divergence phénotypique entre les espèces », explique Akey. « Nous voulions savoir si les séquences de Neandertal contribuaient à la variabilité de l’expression génétique. » La réponse a été un oui retentissant.
En début d’année, Rotival et deux collègues ont calculé les ratios de variantes néandertaliennes par rapport aux variantes non néandertaliennes à travers le génome et ont comparé ces ratios pour les régions codant pour les protéines et diverses séquences régulatrices, spécifiquement les exhausteurs, les promoteurs et les sites de liaison aux microARN. Conformément aux résultats précédents, ils ont constaté un fort appauvrissement des variantes néandertaliennes dans les portions codantes des gènes, et un léger enrichissement des séquences archaïques dans les régions régulatrices (Am J Hum Genet, doi:10.1016/j.ajhg.2019.04.016, 2019). « Ce que nous voyons, c’est que dans les régions codantes, le rapport entre les variants archaïques et les variants non archaïques est beaucoup plus petit que le rapport en dehors des régions codantes », explique Rotival.
« Ce n’est pas du tout une surprise », déclare Tony Capra de l’Université Vanderbilt, dont le laboratoire a généré des résultats similaires chez les personnes d’ascendance eurasienne, « mais c’est vraiment bien de le voir quantifié de manière très complète. »
- R.E. Green et al, « Une ébauche de séquence du génome de Neandertal », Science, 328:710-22, 2010.
- B. Vernot, J. Akey, « Resurrecting surviving Neandertal lineages from modern human genomes », Science, 343:1017-21, 2014.
- S. Sankararaman et al. « The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans », Nature, 507:354-57, 2014.
- C.N. Simonti et al. « The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neandertals », Science, 351:737-41, 2016.
- M. Dannemann, J. Kelso, » The contribution of Neanderthals to phenotypic variation in modern humans « , Am J Hum Genet, 101:P578-89, 2017.
- L. Abi-Rached et al, « The shaping of modern human immune systems by multiregional admixture with archaic humans », Science, 334:89-94, 2011.
- H. Quach et al, « Genetic adaptation and Neandertal admixture shaped the immune system of human populations », Cell, 167:643-56.e17, 2016.
- M. Dannemann et al. « L’introgression d’haplotypes de type Neandertal et Denisovan contribue à la variation adaptative des récepteurs Toll-like humains », Am J Hum Genet, 98:P22-33, 2016.
- D. Enard et D.A. Petrov, » Evidence that RNA viruses drove adaptive introgression between Neanderthals and modern humans « , Cell, 175:P360-71.E13, 2018.
- D.C. Rinker et al, « L’introgression néandertalienne a réintroduit des allèles fonctionnels perdus dans le goulot d’étranglement humain hors d’Afrique », bioRxiv, doi:10.1101/533257, 2019.
Jef Akst est le directeur de la rédaction de The Scientist. Envoyez-lui un courriel à l’adresse [email protected].
Clarification (26 septembre) : Cette histoire a été mise à jour pour changer les mentions de descendance ou d’ascendance « non africaine » en « eurasienne » afin d’éviter toute confusion. Tous les humains modernes ont des ancêtres en Afrique. The Scientist regrette toute confusion.