30.4 Aminoglycosiden
Aminoglycoside antibiotica, die tot de oudste antibiotica behoren en lid zijn van de “Grote Vier” klassen van antibiotica (β-lactamines, tetracyclines macroliden, en aminoglycosiden), zijn van onschatbare waarde gebleken voor ons antimicrobiële arsenaal sinds hun introductie in de praktijk meer dan 60 jaar geleden.
Ondanks hun inherente toxiciteit blijven aminoglycosiden een waardevol bestanddeel van het antibioticumarsenaal. Nefrotoxiciteit, ototoxiciteit, en neurotoxiciteit zijn de voornaamste bijwerkingen van aminoglycosiden.
Alle aminoglycosiden veroorzaken nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit, en ototoxiciteit, waardoor de effecten van neuromusculaire blokkers verlengd worden. Aminoglycosiden kunnen schade aan de foetus veroorzaken wanneer ze aan een zwangere vrouw worden toegediend.
In het algemeen zijn aminoglycosiden werkzaam in een breed spectrum van aerobe Gram-negatieve en Gram-positieve organismen, evenals mycobacteriën. Opgemerkt zij dat anaërobe bacteriën inherent resistent zijn tegen aminoglycosiden.
Vergeleken met andere klassen van antibiotica, vertonen de aminoglycosiden een relatieve stabiliteit tegen de ontwikkeling van resistentie.
Ondanks de introductie van nieuwere, minder toxische antimicrobiële middelen, blijven de aminoglycosiden een nuttige rol spelen bij de behandeling van ernstige enterokokken, mycobacteriële en Gram-negatieve bacillaire infecties.
Fig. 30.30. Aminocyclitolen-streptamine, 2-deoxystreptamine, streptidine, en de aminosuikers D-glucosamine en kanosamine.
Fig. 30.31. Aminoglycoside antibiotica streptomycine, neomycine, en paromomycine.
Fig. 30.32. Aminoglycoside antibiotica gentamicine, kanamycine, amikacine, netilmicine, en tobramycine.
Van deze zijn gentamicine en tobramycine de meest voorgeschreven.
Streptomycine (30.4.1) was het eerste van de klasse aminoglycoside-antibiotica dat werd ontdekt, en was het eerste antibioticum tegen tuberculose. Streptomycine is een breedspectrumgeneesmiddel dat werkzaam is tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën en dat zeer doeltreffend is gebleken bij de behandeling van een groot aantal infectieziekten. Het wordt echter vooral gebruikt als een middel tegen tuberculose.
Streptomycine wordt verkregen uit de actinobacterie Streptomyces griseus in een medium dat glucose als koolstofbron, sojameel als stikstofbron en een aantal anorganische zouten (NaCl, K2HPO4, CaCl2, FeSO4) bevat.
Nauw verwante aminoglycoside-antibiotica zijn neomycine (30.4.2), dat wordt bereid door fermentatie door actinomyceten Streptomyces marinensis, en paromomycine (30.4.3), dat wordt bereid door fermentatie van verschillende Streptomyces-stammen zoals S. rimosus.
Neomycine bestaat uit een mengsel van twee isomeren, neomycine B (30.4.2) en neomycine C, samen met kleine hoeveelheden van een afbraakproduct-neomycine A. Neomycine is werkzaam tegen de meeste Gram-negatieve organismen, behalve P. aeruginosa en anaërobe bacteriën. Het wordt voornamelijk gebruikt in lokale formuleringen voor de preventie en behandeling van oppervlakkige huid-, oor- en ooginfecties, alsook in oplossingen voor urine-infuus (katheters) en in peritoneale irrigatieoplossingen bij abdominale chirurgie.
Paromomycine (30.4.3) is een is een relatief nieuw breedspectrum aminoglycoside-antibioticum dat werkzaam is tegen Gram-negatieve en veel Gram-positieve bacteriën, alsook tegen sommige protozoa en cestoden. Oraal paromomycine wordt gebruikt voor de behandeling van giardiasis, amebiasis en cryptosporidiosis. Lokale paromomycine wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van viscerale leishmaniasis.
Fermentatie door Micromonospora purpurea of Micromonospora echinospora in een bouillon met zetmeel als koolstofbron, sojameel als stikstofbron, en anorganische zouten, zoals K2HPO4, CaCO3, FeSO4, en CoCl2, levert een complex mengsel op – een familie van antibiotica die gentamicine wordt genoemd – dat is samengesteld uit een mengsel van verwante componenten en fracties. Drie belangrijke componenten zijn gentamicine C1 (30.4.4) (zie Fig. 30.32.), gentamicine C1a, en gentamicine C2, die ongeveer 80% van gentamicine uitmaken en waarvan is vastgesteld dat zij de hoogste antibacteriële activiteit hebben.
Gentamicine werd in 1963 ontdekt en op grote schaal gebruikt in medicinale toepassingen voor de behandeling van infectieziekten die worden veroorzaakt door K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Citrobacter, Enterobacteriaceae, Pseudomonas soorten, en Staphylococcus infectieziekten. Volgens de door de FDA gelabelde indicaties is gentamicine bestemd voor de behandeling van pyelonefritis; appendicitis; cystic fibrosis; diverticulitis; aanvullend regime voor febriele neutropenie; vrouwelijke genitale infectie; baarmoederinfectie; postnatale infectie; necrotiserende enterocolitis bij foetus of pasgeborene; osteomyelitis; bekkenontstekingsziekte; pest; gonorroe; tularemie; profylaxe van postcholecystectomie-infectie, transrectale prostaatbiopsie, en posttympanostomie-gerelateerde infectie; maligne otitis externa; en intratympanisch of transtympanisch voor de ziekte van Meniere.
Kanamycine is een mengsel van drie hoofdbestanddelen: kanamycine A (30.4.5) (zie afb. 30.32.), B, en C. Kanamycine A is het hoofdbestanddeel in kanamycine.
Kanamycine wordt geproduceerd door fermentatie van Streptomyces kanamyceticus en heeft hetzelfde werkingsmechanisme als streptomycine. Kanamycine is geïndiceerd bij de kortdurende behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door E. coli, Proteus species, E. aerogenes, K. pneumoniae, S. marcescens, en Acinetobacter species. Kanamycine kan ook auditieve, en soms vestibulaire, toxiciteit, niertoxiciteit en neuromusculaire blokkade veroorzaken.
Amikacine (30.4.6)-1-N-kanamycine A (zie afb. 30.32.) is het eerste halfsynthetische aminoglycoside afgeleid van kanamycine A. Het vertoont een vergelijkbare klinische werkzaamheid als gentamicine en het potentieel voor nefrotoxiciteit en ototoxiciteit ligt dicht bij dat van andere aminoglycosiden. Maar het potentieel voor cochleaire toxiciteit verdient de aandacht. Bovendien is de combinatie van medicijnkosten en toxiciteit de reden dat amikacine niet op grote schaal klinisch is gebruikt.
Netilmicine (30.4.7) (zie Fig. 30.32.) is ook een halfsynthetische aminoglycoside die via 1-N-ethylering van sisomicine is afgeleid. Het is werkzaam tegen de meeste Gram-negatieve en sommige Gram-positieve bacteriën, waaronder veel stammen die resistent zijn tegen gentamicine. Netilmicine is doeltreffend gebleken bij Gram-negatieve infecties van de urinewegen, de huid en de huidstructuur, en de lagere luchtwegen, alsook bij intra-abdominale infecties, septikemie, en andere diverse infecties. Voorgesteld wordt het te gebruiken bij bloedinfecties veroorzaakt door verschillende bacteriën, maar er is niet aangetoond dat netilmicine significante voordelen heeft boven andere aminoglycosiden en het is duurder. De potentiële waarde ervan is dus beperkt. Bovendien heeft dit geneesmiddel het potentieel om nierproblemen, zenuwschade of blijvend gehoorverlies te veroorzaken, zelfs bij gebruikelijke doses.
Tobramycine (30.4.8) (zie Fig. 30.32.) is een ander aminoglycoside, dat in vergelijking met gentamicine een vergelijkbaar werkingsspectrum heeft tegen Gram-negatieve bacteriën, maar een hogere activiteit tegen Pseudomonas-soorten en dat minder waarschijnlijk nefrotoxiciteit veroorzaakt. Tobramycine is een product van de fermentatie van een actinomycet Streptomyces tenebrarius. De fermentatiebouillons bestaan typisch uit celkweekmedia, van een zeer complexe monstermatrix die een aantal anorganische zouten bevat.
Tobramycine is het aminoglycoside bij uitstek voor de behandeling van bevestigde infecties met Pseudomonas species en gemengde infecties, waaronder P. aeruginosa met andere organismen. Tobramycine geniet eveneens de voorkeur voor de initiële, spoedbehandeling van patiënten die ernstige P. aeruginosa-gerelateerde infecties hebben, of het risico lopen deze te ontwikkelen. Momenteel is tobramycine het enige door de FDA goedgekeurde antibioticum voor de behandeling van mucoviscidosepatiënten met een formulering die tobramycine is voor aërosolvormige toediening (oplossing voor inhalatie of inhalatiepoeder).
Aminoglycosiden zijn zeer krachtige antibiotica die hun werking op bacteriële cellen uitoefenen door het vertaalproces te verstoren, wat leidt tot een afwijkende eiwitsynthese die gewoonlijk resulteert in celdood.
Het bactericide vermogen van aminoglycosiden is niet volledig verklaard. Wel is bekend dat het middel zich aan de bacteriële celwand hecht en via poreuze celmembranen in de cel wordt getrokken. Eenmaal in de cel binden de aminoglycosiden zich aan de aminoacylplaats van 16S ribosomaal RNA binnen de 30S ribosomale subeenheid, wat leidt tot het verkeerd lezen van de genetische code en remming van de translocatie.