Guinguette Marais Poitevin

Trisomics (2n + 1)

De trisomische toestand is er ook een van chromosomale onevenwichtigheid en kan resulteren in abnormaliteit of dood. Er zijn echter veel voorbeelden van levensvatbare trisomica. U herinnert zich wellicht dat we in hoofdstuk 3 de trisomica van het Jimson onkruid Datura stramonium hebben bestudeerd (zie figuur 3-7). Bovendien kunnen trisomics vruchtbaar zijn. Wanneer cellen van sommige trisomische organismen onder de microscoop worden bekeken op het moment van meiotische chromosomenparing, ziet men dat de trisomische chromosomen een trivalent vormen, een geassocieerde groep van drie, terwijl de andere chromosomen regelmatige bivalenten vormen. Welke genetische verhoudingen kunnen we verwachten voor genen op hettrisomisch chromosoom? Laten we een gen, A, beschouwen dat dicht bij het centromeer op dat chromosoom ligt, en laten we aannemen dat het genotypeA/a/a is. Als we verder veronderstellen dat twee van de centromeren naar tegenovergestelde polen gaan zoals in een normaal tweewaardig chromosoom en dat het andere chromosoom willekeurig naar een van beide polen gaat, dan kunnen we de drie even frequente segregaties voorspellen die in Figuur 18-19 te zien zijn. Deze segregaties resulteren in een algemene gametische verhouding van 1A:2A/a:2a:1a/a. Deze verhouding en die welke overeenkomt met een trisomie van genotypeA/A/a worden in de praktijk waargenomen. Als er een atrisomische testerset beschikbaar is (vergelijkbaar met de eerder beschreven nullisomische testerset), dan kan een nieuwe mutatie op een chromosoom worden gelokaliseerd door te bepalen welke van de testers de speciale verhouding geeft.

Er zijn verschillende voorbeelden van levensvatbare trisomica bij de mens. De combinatie XXY (1 op 1000 mannelijke geboorten) resulteert in het Klinefelter-syndroom, mannen met een slungelachtig postuur die zwakbegaafd en steriel zijn (figuur 18-20). Een andere combinatie, XYY, komt ook voor bij ongeveer 1 op 1000 mannelijke geboorten. Er zijn pogingen gedaan om de XYY-conditie in verband te brengen met een aanleg voor geweld. Over dit verband wordt nog steeds heftig gediscussieerd, hoewel het nu duidelijk is dat een XYY-conditie zulk gedrag geenszins garandeert. Niettemin hebben verscheidene ondernemende advocaten geprobeerd het XYY-genotype te gebruiken als grond voor vrijspraak of medelijden bij geweldsmisdrijven. De XYY mannetjes zijn meestal vruchtbaar. Hun geslachtsorganen zijn van het XY-type; de extra Y wordt niet doorgegeven, en hun gameten bevatten ofwel X ofwel Y, nooit YY of XY.

Het meest voorkomende type levensvatbare aneuploïd bij de mens is het syndroom van Down (figuur 18-21), dat bij ongeveer 0,15 procent van alle levendgeborenen voorkomt. De translocatievorm van het Down-syndroom hebben we al in hoofdstuk 17 gezien. Verreweg de meest voorkomende vorm van het Down-syndroom is echter trisomie 21, veroorzaakt door nondisjunctie van chromosoom 21 bij een ouder die chromosomaal normaal is. Zoals elk mechanisme is ook chromosoomdisjunctie foutgevoelig en levert soms aneuploïde gameten op. Bij dit type Down-syndroom is er geen familieanamnese van aneuploïdie, in tegenstelling tot het eerder beschreven translocatietype.

Down-syndroom hangt samen met de leeftijd van de moeder; oudere moeders lopen een sterk verhoogd risico kinderen met het Down-syndroom te krijgen (figuur 18-22). Daarom wordt nu bij oudere moeders foetaal chromosomenonderzoek (vruchtwaterpunctie of vlokkentest) aanbevolen. Er is ook een minder uitgesproken effect op de leeftijd van de vader aangetoond.

Hoewel het maternale-ouderdomseffect al vele jaren bekend is, is de oorzaak ervan nog steeds niet bekend. Niettemin zijn er enkele interessante biologische correlaties. Het is mogelijk dat een van de aspecten van het sterke maternale-ouderdomseffect op niet-disjunctie een leeftijdsafhankelijke afname is van de waarschijnlijkheid van het bijeenhouden van de chromosomale tetrad tijdens profase I van meiose. Meiotischearrestatie van oöcyten (vrouwelijke meiocyten) in de late profase I is een algemeen verschijnsel bij veel dieren. Bij vrouwelijke mensen worden alle oöcyten gearresteerd in diplotene vóór de geboorte. De meiose gaat alleen door tijdens de menstruatie, wat betekent dat de juiste chromosoomassociaties in de tetrade tientallen jaren moeten worden gehandhaafd. Als we speculeren dat, door toeval in de loop van de tijd, deze associaties een toenemende waarschijnlijkheid hebben om kapot te gaan, kunnen we ons een mechanisme voorstellen dat bijdraagt aan een toenemende niet-maternale disjunctie met de leeftijd. In overeenstemming met deze speculatie is de meeste nondisjunctie gerelateerd aan het maternale-ouderdomseffect te wijten aan nondisjunctie in anafase I, niet anafase II.

De meervoudige fenotypen waaruit het Down-syndroom bestaat, omvatten mentale retardatie, met een IQ tussen 20 en 50, een breed, plat gezicht, ogen met een epicanthische plooi, een klein gestalte, korte handen met een vouw over het midden en een grote, gerimpelde tong. Vrouwtjes kunnen vruchtbaar zijn en normaal of trisomisch nageslacht voortbrengen, maar mannetjes hebben zich nog nooit voortgeplant. De gemiddelde levensverwachting is ongeveer 17 jaar, en slechts 8 procent overleeft de leeftijd van 40 jaar.

De enige andere autosomale trisomieën bij de mens die de geboorte overleven, zijn die met hetzij trisomie 13 (Patau-syndroom) of trisomie 18 (Edwards-syndroom). Beide vertonen ernstige lichamelijke en geestelijke afwijkingen. Het algemene fenotype van trisomie 13 omvat een hazenlip, een klein, misvormd hoofd, “wipvoeten” en een gemiddelde levensverwachting van 130 dagen. Dat van trisomie 18 omvat “faunachtige” oren, een kleine kaak, een smal bekken, en “wipvoeten”; bijna alle baby’s met trisomie 18 sterven binnen de eerste paar weken na de geboorte.

Chromosoommutatie speelt in het algemeen een prominente rol bij het bepalen van genetische gezondheidsproblemen bij de mens. Figuur 18-23 geeft een overzicht van de verrassend hoge niveaus van diverse chromosoomafwijkingen in verschillende ontwikkelingsstadia van de mens. In feite ligt de incidentie van chromosoommutaties dicht bij die van genmutaties bij levendgeborenen (tabel 18-1). Dit is bijzonder verrassend wanneer men bedenkt dat vrijwel alle in tabel 18-1 vermelde chromosoommutaties bij elke generatie opnieuw optreden. Genmutaties daarentegen (zoals we in hoofdstuk 24 zullen zien) danken hun incidentieniveau aan een complexe wisselwerking tussen mutatiesnelheden en milieuselectie die zich over vele menselijke generaties uitstrekt.