US Pharm. 2017;42(12):HS2-HS6.
ABSTRACT: Diarree is vaak het veelzeggende symptoom bij patiënten die lijden aan het carcinoïd-syndroom secundair aan een carcinoïde tumor. De etiologie van deze belastende diarree zou hypersecretie van serotonine uit neuro-endocriene cellen zijn. De diagnose wordt gesteld op basis van klinische symptomen en twee biomarkers, 5-hydroxyindoleazijnzuur (aangetroffen in de urine) en chromogranine A (aangetroffen in het serum). Synthetische somatostatineanalogen (SSA’s) zijn jarenlang een belangrijk therapeutisch middel geweest en worden nog steeds gebruikt. Telotristat is het eerste orale geneesmiddel dat is geïndiceerd in combinatie met SSA’s voor patiënten met diarree als gevolg van het carcinoïd-syndroom die niet langer reageren op SSA’s alleen.
Neuro-endocriene tumoren (NET’s) omvatten een grote verscheidenheid aan traaggroeiende tumoren. De incidentie in de Verenigde Staten varieert van twee tot vijf per 100.000 patiënten en lijkt te stijgen, waarschijnlijk als gevolg van betere screeningstechnieken.1 Hoewel deze tumoren over het algemeen asymptomatisch zijn, is de kans op het ontstaan van symptomen groter wanneer een tumor uitzaait naar de lever of de long of wanneer de primaire tumor midden in het darmkanaal is ontstaan – d.w.z, dunne darm, appendix of proximale dikke darm.2,3
Carcinoïde tumoren en carcinoïd syndroom
Carcinoïde tumoren zijn NET’s die voornamelijk ontstaan uit enterochromaffinecellen die zich overal in het maag-darmkanaal (GI) en de luchtwegen (bronchiën) bevinden.1,2 Deze cellen zijn verantwoordelijk voor de productie, opslag en afscheiding van vele biologisch actieve stoffen – waaronder serotonine, noradrenaline, dopamine, histamine, bradykinine, prostaglandinen, stof P en andere – die kunnen leiden tot de ontwikkeling van het carcinoïd-syndroom, een verzamelterm die een verscheidenheid aan symptomen omvat die worden bemiddeld door de hormonen die door de carcinoïde tumor worden afgescheiden.1-4
Een goed gedifferentieerd NET brengt talrijke somatostatinereceptoren (SSTR’s) tot expressie.1 Van de vijf typen SSTR’s zijn SSTR1 en SSTR5 het doelwit van synthetische somatostatineanalogen (SSA’s). Carcinoïde tumoren scheiden serotonine overmatig af, waardoor het endogene tryptofaan uitgeput raakt. Een normale cel zet slechts 1% van het tryptofaan om in serotonine, terwijl een carcinoïde tumorcel serotonine produceert totdat de tryptofaanvoorraden zijn uitgeput.3 Tryptofaan is een precursor van niacine, dat een essentieel bestanddeel is van nicotinamide en nicotinamide adenine dinucleotide/nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat, evenals van eiwitsynthese.3
De meest voorkomende symptomen van carcinoïd syndroom zijn blozen, diarree, tachycardie, bronchospasme en kortademigheid. Hemodynamische instabiliteit kan ook optreden, hoewel dit zeldzaam is met de huidige therapieën.5 Patiënten met langdurig ongecontroleerd carcinoïd syndroom kunnen pellagra, cardiale valvulaire laesies, veneuze telangiectasie, en/of bronchospasme ontwikkelen.2 Minder dan 10% van de patiënten met GI carcinoïde tumoren ontwikkelen carcinoïd syndroom, en de meeste van hen die dat wel doen hebben levermetastasen.2
Carcinoïd-syndroom diarree
Diarree komt voor bij 80% van de patiënten met carcinoïd-syndroom.6 Patiënten met carcinoïd-syndroom diarree ervaren meerdere malen per dag explosieve, waterige, losse ontlasting, wat belastend kan zijn voor de patiënt en uitdagend voor de zorgverlener. Uit een cohortstudie bleek dat de kosten voor gezondheidszorg 1,5 keer hoger zijn en het risico van ziekenhuisopname twee keer hoger bij patiënten met diarree van het carcinoïd-syndroom dan bij patiënten zonder diarree.7 De pathofysiologie van diarree van het carcinoïd-syndroom omvat de aanwezigheid van een teveel aan serotonine, dat de afscheiding van colonslijm stimuleert, de peristaltiek verhoogt en de absorptie in het maagdarmkanaal remt – dit alles leidt tot diarree.3,4,6 Vergeleken met gezonde patiënten kan de transittijd van de proximale dikke darm tot zes keer sneller zijn en de transittijd van de dunne darm twee keer zo snel bij patiënten met diarree door het carcinoïd-syndroom.6
Risicofactoren
NET’s ontwikkelen zich sporadisch of bij mensen met een genetische predispositie.3 Wanneer een eerstegraads familielid een NET heeft, is de kans op het ontwikkelen van een NET 12,5 per 100.000 personen en 15,7 per 100.000 personen voor respectievelijk mannen en vrouwen.7 Andere geassocieerde aandoeningen, die werden gerapporteerd in een retrospectieve review van 36 patiënten met diarree door carcinoïd syndroom, zijn atrofische gastritis (67%), pernicieuze anemie (58%), hypothyreoïdie (39%), diabetes (19%), adrenocorticale insufficiëntie (6%), en hyperparathyreoïdie (6%).8 Volgens een prospectief onderzoek van 494.000 personen die deelnamen aan de NIH-AARP Diet and Health Study en die gedurende 8 jaar werden gevolgd, is de inname van verzadigd vet geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van carcinoïde tumoren.9 De inname van vlees en vet werd geschat aan de hand van voedselfrequentievragenlijsten. Het risico op carcinoïde tumoren van de dunne darm was geassocieerd met een hoge inname van verzadigd vet vergeleken met een lage inname van verzadigd vet (hazard ratio 3,18; 95% CI, 1,62-6,25).9 Als een patiënt eenmaal diarree heeft door het carcinoïde syndroom, kunnen dieet en stress de symptomen beïnvloeden. Patiënten moeten uitlokkende factoren vermijden, zoals voedingsmiddelen die tyrosine bevatten (oude kaas, gefermenteerd vlees en vis, ingemaakte voedingsmiddelen, tofu, chocolade), alcohol en toename van catecholamines (lichaamsbeweging, inspanning).1,2
Diagnose
Diagnose van carcinoïd-syndroom diarree is gebaseerd op symptomen van diarree en flushing in combinatie met objectieve bevindingen van carcinoïde tumor via biopsie, meerfasige abdominale/pelviene CT, MRI, of biomarkers.10 De biomarkers 5-hydroxyindoleazijnzuur (5-HIAA; wordt aangetroffen in de urine) en chromogranine A (CgA; wordt aangetroffen in het serum) hebben een aanvaardbare specificiteit en gevoeligheid voor carcinoïde tumoren.10,11 Serotonine wordt door monoamine oxidase gemetaboliseerd tot 5-HIAA, en CgA komt vrij uit de wanden van blaasjes waarin serotonine is opgeslagen. Normale urine 5-HIAA niveaus variëren van 3 tot 15 mg/24 h; een verhoogd niveau heeft 100% specificiteit en 73% sensitiviteit voor carcinoïde tumoren.11 Serum CgA niveaus hebben de neiging te correleren met tumor omvang, maar niet met symptomen. CgA-spiegels hoger dan 130 mcg/L worden geassocieerd met 98,4% specificiteit en 62,9% sensitiviteit voor carcinoïde tumoren.11 Patiënten moeten serotoninerijk voedsel vermijden 48 uur voor de urineverzameling. Urinespiegels van 5-HIAA kunnen ten onrechte worden verlaagd door levodopa, terwijl serum CgA-spiegels ten onrechte kunnen worden verhoogd door protonpompremmers, nierinsufficiëntie, of ontstekingsziekten.10-13
Behandeling
Behandelingsmodaliteiten voor diarree bij carcinoïd-syndroom richten zich op verbetering van de symptomen en verandering van de ziekte zelf, zoals blijkt uit normalisatie van biomarkers.11 Somatostatines zijn de steunpilaar van de therapie voor carcinoïde tumoren. Somatostatine beïnvloedt verschillende functies van het maag-darmkanaal, waaronder de motiliteit van het maag-darmkanaal, de secretie van pancreas- en darmhormonen, en de secretie van gal en darmvloeistoffen.13 Wanneer somatostatine zich bindt aan receptoren, remt het de secretie van biologische mediatoren, waardoor flushing en diarree sterk verbeteren door verlaging van serotonine, zoals blijkt uit urine 5-HIAA-reducties.13 Tumorregressie wordt ook gezien met SSA’s.12,14,15 Zie FIGUUR 1 voor de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) voor de behandeling van carcinoïde tumoren.
Somatostatine-analogen: De SSA’s octreotide en lanreotide zorgen voor hormonale controle bij patiënten met carcinoïde tumoren.16,17 Kortwerkend (SA) octreotide was de eerste SSA die werd goedgekeurd voor de bestrijding van symptomen die gepaard gaan met carcinoïde tumoren.16,18 Helaas is met een halfwaardetijd van 2 uur herhaalde toediening noodzakelijk. Octreotide met langwerkende afgifte (LA) zorgt voor aanhoudende geneesmiddelniveaus en wordt maandelijks IM toegediend.15 Studies waarin de SA- en LA-formuleringen werden vergeleken, hebben een vergelijkbare werkzaamheid aangetoond in termen van symptoomcontrole, met responspercentages van 60% tot 72%.18
Lanreotide is beschikbaar als formulering met verlengde afgifte (Somatuline Depot) die elke 4 weken via diepe SC-injectie wordt toegediend.17,18 SA-octreotide en LA-ranreotide hebben een vergelijkbare werkzaamheid bij het verlichten van de symptomen.16 In een klinische fase III-studie werd het gebruik van SA-octreotide SC beoordeeld voor de bestrijding van symptomen die gepaard gaan met carcinoïd-syndroom bij patiënten die gedurende 16 weken om de 4 weken lanreotide 120 mg SC (n = 59) of placebo (n = 56) kregen.19 Het percentage dagen met octreotide als reddingsmedicatie was significant lager bij lanreotidepatiënten (33,7%; 95% CI, 25%-42,4%) dan bij placebopatiënten (48,5%; 95% CI, 39,6%-57,4%, P = .016).
Pasireotide (Signifor) bindt aan SSTR1 en SSTR5 met een hogere affiniteit dan octreotide en lanreotide.16 In een klinische fase II-studie toonde het middel werkzaamheid aan bij patiënten met gevorderde NET’s en carcinoïd syndroom die niet langer reageerden op octreotide.20 Pasireotide langwerkende afgifte (LAR), dat alleen door de FDA is goedgekeurd voor acromegalie en het syndroom van Cushing, toonde een vergelijkbare werkzaamheid in de bestrijding van symptomen van het carcinoïd-syndroom in vergelijking met octreotide LAR met hoge dosis en resulteerde in een verbeterde progressievrije overleving bij patiënten die refractair waren voor SSA’s in een fase III-studie uit 2015.21,22
Wanneer symptoombestrijding het doel is, begint de therapie met SA-octreotide. Omdat het tot 3 weken kan duren voordat LA-preparaten steady-state niveaus bereiken, kan symptoomcontrole worden beheerd met SA-octreotide.15,18 De dosering wordt laag gestart (100-600 mcg per dag in 2-4 doses) en wordt getitreerd tot de laagste effectieve dosis die nodig is om de symptomen onder controle te houden. LA-octreotide begint met 20 mg IM intragluteaal om de 4 weken, waarbij SA-octreotide gedurende ten minste 2 weken gelijktijdig wordt toegediend. Zie TABEL 1 voor dosering, bijwerkingen en mogelijke interacties tussen geneesmiddelen.
Telotristat Ethyl: Telotristat ethyl (Xermelo), een prodrug van telotristat, remt het enzym tryptofaanhydroxylase, wat leidt tot verminderde perifere serotonine. Het is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van diarree door het carcinoïd-syndroom in combinatie met SSA-therapie bij patiënten die met alleen SSA-therapie onvoldoende onder controle zijn.23,24 Er is een fase III prospectief, gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd waarin 135 patiënten die dagelijks vier of meer stoelgangbewegingen ervaren ondanks een stabiele dosis SSA, gedurende 12 weken driemaal daags telotristat 250 mg, driemaal daags telotristat 500 mg, of placebo kregen.25 De gemiddelde dagelijkse afname van de stoelgangfrequentie voor placebo, telotristat 250 mg, en telotristat 500 mg was respectievelijk -0,9, -1,7, en -2,1. Telotristat is duur, met een gemiddelde groothandelsprijs van $ 6.196,80 voor vierentachtig tabletten van 250 mg.23
Andere middelen: Diarree bij carcinoïd-syndroom wordt behandeld met SSA’s, en telotristat wordt toegevoegd wanneer de symptomen ongecontroleerd blijven. Een positieve respons op chemotherapeutische middelen die het onderliggende NET behandelen en zo de tumoractiviteit verminderen, kan de symptomen van het carcinoïd-syndroom verlichten. Het valt buiten het bestek van dit artikel om deze chemotherapeutische middelen te bespreken. Als de ziekte progressie vertoont na het gebruik van octreotide of lanreotide, beveelt de NCCN het gebruik aan van everolimus; interferon alfa-2b; of de cytotoxische chemotherapeutica 5-fluorouracil, capecitabine, dacarbazine, oxaliplatin, streptozocin, of temozolomide voor niet-resectabele en/of metastatische NETs van het maagdarmkanaal.10
Conclusie
De incidentie van carcinoïde tumoren, een type NET, neemt toe. Er zijn geen risicofactoren bekend voor de ontwikkeling van NET’s of factoren die kunnen identificeren welke patiënten het carcinoïd-syndroom zullen ontwikkelen, hoewel de meeste patiënten met het carcinoïd-syndroom vaak levermetastasen hebben bij aanvang. Het carcinoïd-syndroom beschrijft een groep symptomen die worden beïnvloed door verschillende hormonen die door een carcinoïde tumor worden vrijgemaakt. Niet alle patiënten met carcinoïde tumoren ervaren het carcinoïde syndroom. Diarree bij het carcinoïd-syndroom kan explosief zijn en meerdere malen per dag voorkomen. SSA’s zijn de belangrijkste therapie voor symptomatische verlichting van diarree secundair aan carcinoïde tumoren, en nieuwe therapieën, zoals telotristat toegevoegd aan SSA-therapie, bieden opties voor patiënten bij wie de symptomen ondraaglijk zijn.
1. Cives M, Soares HP, Strosberg J. Will clinical heterogeneity of neuroendocrine tumors impact their management in the future? Lessen uit recente trials. Curr Opin Oncol. 2016;28:359-366.
2. Robertson RG, Geiger WJ, Davis NB. Carcinoïde tumoren. Am Fam Physician. 2006;74:429-434.
3. Lips CJ, Lentjes EG, Höppener JW. The spectrum of carcinoid tumors and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40:612-627.
4. Bertrand PP, Bertrand RL. Serotonine release and uptake in the gastrointestinal tract. Auton Neurosci. 2010;153:47-57.
5. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Honderd jaar na “carcinoïde”: epidemiologie van en prognostische factoren voor neuro-endocriene tumoren in 35.825 gevallen in de Verenigde Staten. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.
6. von der Ohe MR, Camilleri M, Kvols LK, Thomforde GM. Motorische disfunctie van de dunne darm en het colon bij patiënten met het carcinoïd syndroom en diarree. N Engl J Med. 1993;329:1073-1078.
7. Babovic-Vuksanovic D, Constantinou CL, Rubin J, et al. Familial occurrence of carcinoid tumors and association with other malignant neoplasms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999;8:715-719.
8. Gough DB, Thompson GB, Crotty TB, et al. Diverse klinische en pathologische kenmerken van maagcarcinoïden en de relevantie van hypergastrinemie. World J Surg. 1994;18:473-479.
9. Cross A, Leitzmann MF, Subar AF, et al. A prospective study of meat and fat intake in relation to small intestinal cancer. Cancer Res. 2008;68:9274-9279.
10. National Comprehensive Cancer Network. NCCN richtlijnen voor klinische praktijk in de oncologie (NCCN richtlijnen®): neuro-endocriene tumoren. Versie 3.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/neuroendocrine.pdf. Accessed October 11, 2017.
11. Maroun J, Kocha W, Kvols L, et al. Richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van carcinoïde tumoren. Deel 1: het maagdarmkanaal. Een verklaring van een Canadese nationale carcinoïde expertgroep. Curr Oncol. 2006;13:67-76.
12. Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M. Tumormarkers in neuro-endocriene tumoren. Spijsvertering. 2000;62(suppl 1):33-38.
13. van der Lely AJ, de Herder WW. Carcinoïd syndroom: diagnose en medisch management. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2005;49:850-860.
14. Cives M, Strosberg J. Treatment strategies for metastatic neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. Curr Treat Options Oncol. 2017;18:14.
15. Enzler T, Fojo T. Langwerkende somatostatine-analogen in de behandeling van unresectabele/metastatische neuro-endocriene tumoren. Semin Oncol. 2017;44:141-156.
16. Octreotide. Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2017. http://online.lexi.com. Accessed October 11, 2017.
17. Lanreotide. Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2017. http://online.lexi.com. Accessed October 11, 2017.
18. Narayanan S, Kunz PL. Rol van somatostatine analogen bij de behandeling van neuro-endocriene tumoren. Hematol Oncol Clin N Am. 2016;30:163-177.
19. Vinik AI, Wolin EM, Liyanage N, et al. Evaluation of lanreotide depot/autogel efficacy and safety as a carcinoid syndrome treatment (ELECT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Endocr Pract. 2016;22:1068-1080.
20. Kvols LK, Oberg KE, O’Dorisio TM, et al. Pasireotide (SOM230) toont werkzaamheid en verdraagbaarheid bij de behandeling van patiënten met gevorderde neuro-endocriene tumoren die refractair of resistent zijn voor octreotide LAR: resultaten van een fase II-studie. Endocr Relat Cancer. 2012;19:657-666.
21. Wolin EM, Jarzab B, Eriksson B, et al. Fase III studie van pasireotide langwerkende afgifte bij patiënten met gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren en carcinoïde symptomen die refractair zijn aan beschikbare somatostatine analogen. Drug Des Devel Ther. 2015;9:5075-5086.
22. Pasireotide. Micromedex Solutions. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. www.micromedexsolutions.com. Accessed October 23, 2017.
23. Markham A. Telotristat ethyl: eerste wereldwijde goedkeuring. Drugs. 2017;77:793-798.
24. Telotristat. Lexicomp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2017. http://online.lexi.com. Accessed October 11, 2017.
25. Kulke MH, Hörsch D, Caplin ME, et al. Telotristat ethyl, a tryptophan hydroxylase inhibitor for the treatment of carcinoid syndrome. J Clin Oncol. 2017;35:14-23.