Hoewel de pathofysiologie van chronische urticaria niet volledig begrepen is, is het mogelijk dat disfunctioneren van perifere cutane zenuwvezels een rol kan spelen. Er is ook gesuggereerd dat het fibromyalgiesyndroom, een multi-symptomatische chronische pijnaandoening, geassocieerd zou kunnen zijn met veranderingen en disfunctie van perifere cutane zenuwvezels. Het doel van deze studie was na te gaan of patiënten met chronische urticaria ook getroffen worden door het fibromyalgiesyndroom. In totaal werden 126 patiënten met chronische urticaria onderzocht op het fibromyalgiesyndroom. Een onverwacht hoog percentage (meer dan 70%) had het fibromyalgiesyndroom. Het overeenkomstige aandeel bij 50 dermatologische controlepatiënten was 16%, wat hoger is dan eerder gepubliceerde gegevens voor de Italiaanse algemene bevolking (2,2%). Het is mogelijk dat disfunctionele cutane zenuwvezels van patiënten met het fibromyalgiesyndroom neuropeptiden vrijgeven, die op hun beurt huidmicrovessel dilatatie en plasma-extravasatie kunnen induceren. Bovendien kunnen sommige neuropeptiden de degranulatie van mestcellen bevorderen, waardoor zenuwuiteinden worden gestimuleerd, waardoor positieve feedback ontstaat. Chronische urticaria kan dus bij veel patiënten worden gezien als een gevolg van het fibromyalgiesyndroom. Speculatief kan huidneuropathie (fibromyalgiesyndroom) neurogene huidontsteking (chronische urticaria) uitlokken. Trefwoorden: chronische urticaria; fibromyalgiesyndroom; neuropathische pijn; neuropeptiden; mestcellen; huidzenuwvezels.
(Aanvaard 16 februari 2009.)
Acta Derm Venereol 2009; 89: 389-392.
Claudio Torresani, Sectie Dermatologie, Departement Chirurgische Wetenschappen, Universiteit van Parma, Via Gramsci, 14, IT-43100 Parma, Italië. E-mail: [email protected]
Urticaria wordt als “chronisch” beschouwd als de episoden langer dan 6 weken aanhouden. Chronische urticaria (CU) komt voor als een klinische manifestatie van immunologische en ontstekingsmechanismen, maar kan ook idiopathisch zijn (1). Hoewel de pathofysiologie van CU grotendeels onbekend is, zijn er aanwijzingen dat perifere zenuwen een bijdrage leveren aan de pathofysiologie, aangezien bepaalde neuropeptiden verhoogd blijken te zijn bij CU, en polymodale en chemosensitieve kleine cutane zenuwvezels een rol blijken te spelen bij huidontsteking (2). Nadat neuropeptiden zijn vrijgemaakt, werken ze in op de huidcellen die het doelwit zijn, wat leidt tot erytheem, oedeem, hyperthermie en pruritus. Dit wijst erop dat er een communicatienetwerk bestaat tussen de sensorische zenuwen van de huid en de immuuncellen van de huid tijdens een ontsteking van de huid (besproken in (3)). In het bijzonder is een neuro-immuun netwerk tussen cutane sensorische zenuwen en target effector huidcellen gesuggereerd om disfuncties van het perifere zenuwstelsel te koppelen aan pathogene gebeurtenissen in allergische inflammatoire huidziekten (4).
Fibromyalgie syndroom (FMS) is een chronische, gegeneraliseerde pijnconditie met karakteristieke tenderpoints bij lichamelijk onderzoek, vaak gepaard gaand met een aantal geassocieerde symptomen, zoals slaapstoornissen, vermoeidheid, hoofdpijn, prikkelbare darm syndroom en stemmingsstoornissen (besproken in (5-7)). Hoewel de pathofysiologie van FMS complex is, is het nu duidelijk dat de rol van perifere zenuwen bij FMS veel groter is dan eerder werd gedacht (besproken in (7)). Er wordt zelfs gesuggereerd dat FMS een neuropathisch pijnsyndroom is (8, 9), omdat neuropathische pijn is gedefinieerd als “pijn die wordt geïnitieerd of veroorzaakt door een primaire laesie of disfunctie van het zenuwstelsel” (10), en de belangrijkste pijnaandoening die een dergelijke disfunctie van het zenuwstelsel kan weerspiegelen is FMS (9). In het bijzonder werd onlangs voorgesteld dat FMS een toestand van disfunctie van descenderende, anti-nociceptieve paden vertegenwoordigt, omdat huidbiopten bij patiënten met FMS niet alleen specifieke receptoren en karakteristieke elektronenmicroscopische bevindingen vertoonden, maar ook een verhoogde axonreflex flare reactie op mechanische en chemische stimuli en een lagere drempel van capsaïcine-geïnduceerde flare (7), en deze bevindingen suggereren een verhoogde neurogene ontsteking. Inderdaad, cutane sensorische C vezels kunnen neurogene ontsteking initiëren (11), en FMS huid is een plaats van dergelijke neurogene ontsteking (12-15).
Dus, aangezien cutane zenuwvezels zowel veranderd kunnen zijn bij cutane ontsteking, inclusief CU, als bij FMS, was het doel van de huidige studie om te onderzoeken of patiënten met CU ook aangedaan zijn door FMS.
PATIËNTEN EN METHODEN
Er werden in totaal 126 patiënten (40 mannen, 86 vrouwen; gemiddelde leeftijd 47,2 jaar, leeftijdsrange 24-68 jaar), met CU, achtereenvolgens ingeschreven over een periode van 3 jaar, van januari 2002 tot december 2004.
Controlegroep
Vijftig patiënten werden ingeschreven als controlegroep (15 mannen, 35 vrouwen; gemiddelde leeftijd 38,8 jaar, leeftijdsrange 20-63 jaar). De controlegroep bestond uit opeenvolgende dermopathische patiënten met verschillende huidziekten anders dan CU. Om de prevalentie van FMS in een dergelijke controlegroep vast te stellen, werden de patiënten geëvalueerd op FMS met dezelfde criteria en dezelfde onderzoekers als in de CU groep.
Onderzoeken
Patiënten werd gevraagd naar persoonlijke en familieanamnese van atopie, en naar specifieke voorgeschiedenis van CU, inclusief geneesmiddelen, voedingsmiddelen, inhalatiemiddelen, insectenbeten of andere mogelijke oorzakelijke factoren. Bovendien werd een vragenlijst afgenomen, gericht op CU, om mogelijke etiologische factoren te identificeren. Hematologische en instrumentele onderzoeken die gewoonlijk voor CU worden uitgevoerd, werden uitgevoerd, inclusief fysieke urticaria-testen en een autologe serumtest.
Alle patiënten werden ook onderzocht op FMS. Getrainde onderzoekers voerden gestructureerde bezoeken uit waarbij de proefpersonen werden gevraagd naar musculoskeletale symptomen en socio-demografische kenmerken, en een gestandaardiseerd lichamelijk onderzoek ondergingen, inclusief analyse van tenderpoints, Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), pijnlocatie en -intensiteit, en vermoeidheids- en slaapklachten. De diagnose FMS werd gesteld volgens de American College of Rheumatology (ACR) 1990 criteria (5).
RESULTATEN
Negentachtig van de 126 patiënten met CU (70,6%) hadden ook FMS. Vergeleken met de prevalentie van FMS in de Italiaanse algemene bevolking (2,2%) (16), gaf de χ2-analyse van een dergelijke prevalentie van FMS in de CU-populatie een statistisch zeer significant resultaat (p < 0,0001).
Wat de controlegroep betreft, hadden 8 (16%) van de 50 controlepatiënten FMS; van slechts één van deze 8 patiënten was eerder bekend dat hij FMS had. Hoewel dit percentage (16%) in de controlegroep onverwacht hoog was vergeleken met de Italiaanse algemene bevolking (2,2%), was er bij vergelijking van de prevalentie van FMS in de CU-populatie (70,6%) sprake van een zeer significant verschil (p < 0,0001).
De 89 patiënten met FMS in de CU groep bestonden uit 68 vrouwen en 21 mannen. Slechts 15 van hen waren zich ervan bewust FMS te hebben, terwijl de overige 74 gediagnosticeerd waren met FMS op het moment van het huidige onderzoek. Intrigerend was dat bij al deze patiënten met FMS de symptomen, met name pijn en rigiditeit, vooraf waren gegaan aan het begin van CU: FMS was 15,4 ± 7,3 jaar (gemiddeld ± standaarddeviatie (SD)) voor het begin van het huidige onderzoek begonnen, terwijl CU 8,3 ± 2,4 maanden daarvoor was begonnen.
Haematologisch en instrumenteel onderzoek gaven over het algemeen negatieve resultaten. Achttien patiënten vertoonden echter hoge anti-streptokokken antistoftiters (9 van hen hadden tandgranulomen). Geen van hen had FMS. Twee patiënten, die geen FMS hadden, vertoonden monoklonale gammopathie. Tweeënveertig patiënten hadden een positieve autologe serumtest: 34 van hen (80,95%) hadden ook FMS, terwijl slechts 8 FMS-negatief waren.
Drie soorten comorbiditeit werden waargenomen: (i) één vrouwelijke patiënt had Hodgkin-lymfoom; (ii) één mannelijke patiënt had prostaatadenocarcinoom; (iii) 27 patiënten (21,4% van het gehele cohort), allen vrouwen en FMS-positief, hadden auto-immuun thyroïditis: 6 van hen hadden ook type 1 diabetes, één had vitiligo, en één had een lupus-achtig syndroom.
Data voor patiënten met chronische urticaria/fibromyalgie syndroom
De vrouw:man verhouding bij de 89 patiënten met CU/FMS was 3,2:1, vergeleken met 0,9:1 bij de 37 FMS-vrije patiënten met CU. Deze gegevens komen overeen met gepubliceerde gegevens waaruit blijkt dat FMS-patiënten voornamelijk vrouwelijk zijn (5), terwijl de vrouw:man verhouding bij CU-patiënten ongeveer 1:1 is (1). De FMS patiënten groep was jonger (gemiddelde leeftijd 35.8 jaar, leeftijd range 24-46 jaar) dan de CU patiënten groep (gemiddelde leeftijd 47.2 jaar, leeftijd range 32-68 jaar).
Voor de pijn evaluatie werden gestructureerde bezoeken uitgevoerd, waarbij de proefpersonen een gestandaardiseerd lichamelijk onderzoek ondergingen. Het onderzoek van de tenderpoints was als volgt: 51 patiënten (57,3%), 39 vrouwen en 12 mannen, vertoonden pijn op slechts 11 tenderpoints; 25 patiënten (28,1%), 16 vrouwen en 9 mannen, vertoonden pijn op 11-15 tenderpoints; 13 patiënten (14,6%), allen vrouwen, vertoonden pijn op 15-18 tenderpoints.
Bij alle patiënten met FMS werd aan beide FMS-criteria voldaan (5).
Gegevens controlegroep/patiënten met fibromyalgiesyndroom
De kenmerken van de 8 controlepatiënten met FMS waren als volgt: 2 vrouwen, 56 en 75 jaar, met prurigo nodularis; 2 vrouwen, 26 en 34 jaar, met gegeneraliseerde jeuk; 2 vrouwen, 25 en 27 jaar, met acne vulgaris; één man, 42 jaar, met lichen planus; en één man, 29 jaar, met seborrhoïsche keratosen.
DISCUSSIE
De huidige studie laat zien dat een overweldigende subpopulatie (meer dan 70%) van de patiënten met CU ook FMS heeft. Zo’n hoog percentage was onverwacht, omdat de algemene prevalentie van FMS slechts 2,2% is in de gehele Italiaanse bevolking (16).
Op vergelijkbare wijze had een onverwacht hoge subpopulatie van controlepatiënten met andere huidziekten dan CU ook FMS. Er zijn ten minste twee hypothetische verklaringen voor dit resultaat. Ten eerste werden slechts 50 opeenvolgende patiënten met verschillende huidziekten onderzocht, en een dergelijk laag aantal zou niet de gehele populatie van dermopathische patiënten kunnen weerspiegelen. Ten tweede kunnen niet alleen CU, maar ook andere huidziekten, vooral ontstekingsziekten, geassocieerd zijn met neurogene ontsteking. Deze hypothese wordt momenteel in ons laboratorium onderzocht.
Een groot deel van zowel CU patiënten (74 van de 89) als van de controle patiënten (7 van de 8) wist niet eerder dat ze ook FMS hadden. Naar onze mening kan dit in verband worden gebracht met een onderschatting van FMS door artsen, hetgeen een aantal mogelijke verklaringen heeft. Ten eerste is het mogelijk dat zij niet van het bestaan van FMS afweten. Ten tweede is het mogelijk dat zij wel op de hoogte zijn van FMS, maar denken dat het niet als een echte nosocomiale entiteit moet worden beschouwd. Ten derde kan het zijn dat zij het bestaan van FMS wel aanvaarden, maar menen dat FMS een psychosomatische aandoening is in plaats van een lichamelijke ziekte. De comorbiditeit van FMS en inflammatoire huidziekten is misschien niet zo verwonderlijk. In feite is al bekend dat FMS een rol speelt bij patiënten die lijden aan psoriasis of systemische lupus erythematosus (17, 18). Bovendien is de prevalentie van auto-immuunziekten zeer hoog, zowel in de CU (19, 20) als in de FMS (13, 21) populaties.
Een vermoedelijk gemeenschappelijk pathofysiologisch pad dat de klinische associatie van CU en FMS verklaart, is op dit moment niet bekend. Het is echter verleidelijk om te veronderstellen dat een dergelijke associatie kan worden toegeschreven aan cutane neurogene mechanismen die huidontsteking veroorzaken. Ten eerste zijn de zenuwvezels van de huid veranderd bij patiënten met FMS; deze veranderde zenuwen kunnen op hun beurt calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) en substantie P (SP) vrijgeven, waarvan bekend is dat ze verhoogd zijn in de huid van CU, samen met neurokinine A (NKA); CGRP kan interageren met de CGRP1-receptor om arteriolaire verwijding te induceren; SP en NKA kunnen interageren met de NKA1-receptor op endotheelcellen van post-capillaire vaten om extravasatie van plasma te veroorzaken; bovendien kan SP degranulatie van mestcellen stimuleren; tryptase dat vrijkomt uit degranuleerde mestcellen kan de proteinase-geactiveerde receptor-2 op het plasmamembraan van zenuwuiteinden klieven, wat de vrijlating van CGRP, SP en NKA uit zenuwuiteinden stimuleert, en zo een positieve FMS/CU-feedback geeft (22).
Steun voor een dergelijke hypothese komt van de volgende zes waarnemingen:
– een reeks elektronen-microscopisch identificeerbare veranderingen werden waargenomen in de cutane zenuwvezels bij patiënten met FMS (23);
– zenuwen met fijne ongemyeliniseerde (C-) of gemyeliniseerde (Aδ-) vezels die de huid innerveren, reageren op een reeks fysiologische en pathologische, zowel externe als endogene, stimuli, waarbij snel actieve neuropeptiden vrijkomen in de cutane micro-omgeving, waardoor cutane ontsteking wordt getriggerd (2);
– er kunnen directe contacten bestaan tussen cutane zenuwvezels en mestcellen, zoals blijkt uit elektronenmicroscopie (24), en de adhesie tussen dergelijke cellen wordt gewaarborgd door het “synaptic cell adhesion molecule” (SynCAM) (25), namelijk SynCAM uitgedrukt door de zenuw bindt direct SynCAM uitgedrukt door de mestcel;
– ontstoken zenuwen zijn verantwoordelijk voor de activatie van mestcellen (26, 27);
– neuropeptiden kunnen zowel het vrijkomen uit mestcellen van mediatoren die relevant zijn voor huidontsteking, zoals histamine, tryptase, chymase, tumor necrose factor-alfa (TNF-α) (28), op gang brengen, als de ontwikkeling van CU bevorderen (29);
– mestcellen zijn daarentegen de belangrijkste cellen die neuropathische pijn ondersteunen (7, 13), en FMS is, zoals hierboven vermeld, een neuropathisch pijnsyndroom (8, 9).
In conclusie, de meeste patiënten met CU hebben ook FMS, en een dergelijke associatie zou kunnen worden gezien als een soort neuropathische huidontsteking.