H&O Hoe wordt erythrocytose gedefinieerd?
JP Erytrocytose is de aanwezigheid van te veel rode bloedcellen. Er worden verschillende parameters gebruikt om erytrocytose in een bloedmonster vast te stellen: het aantal rode bloedcellen, de hematocriet, en de hemoglobineconcentratie. Omdat de productie van rode bloedcellen wordt bepaald door de hoeveelheid zuurstof die aan de weefsels wordt geleverd, is het zinvol eerst de fysiologisch meest relevante parameter te gebruiken, namelijk de hemoglobineconcentratie. De hemoglobineconcentratie varieert in de meeste plaatsen in de VS van 12 tot 16 g/dL bij gezonde vrouwen van Europese afkomst, en van 14 tot 18 g/dL bij gezonde mannen van Europese afkomst. Het bereik ligt iets lager bij gezonde Afro-Amerikanen, deels vanwege een hoge prevalentie van de a-thalassemie eigenschap in deze populatie, die bijna 30% bedraagt.
H&O Hoe wordt polycythemie gedefinieerd?
JP Polycythemie is een algemene term voor de aanwezigheid van te veel bloedcellen. Erytrocyten zijn veel talrijker dan leukocyten en bloedplaatjes, zodat de term eigenlijk synoniem is met erytrocytose. Er is nooit een consensus over het gebruik bereikt en in alle gevallen wordt de term erytrocytose of polycythemie gebruikt zoals oorspronkelijk beschreven, dat wil zeggen polycythemia vera, post-renale transplantatie erytrocytose, Tsjoevasj-polycythemie, enz.
Een polycythemie kan worden ingedeeld als primair, waarbij de erytroïde progenitors intrinsiek hyperproliferatief zijn, of als in vitro, waarbij de progenitors kunnen groeien zonder erytropoëtine, of bij een erytropoëtineconcentratie die lager is dan normaal.
De primaire polycythemieën omvatten polycythemia vera, een chronische leukemie-achtige aandoening, en primaire familiaire en congenitale polycythemie, die het gevolg is van een kiembaanmutatie van de gain-of-function erytropoëtinereceptor. Polycythemia vera is verworven, terwijl primaire familiaire en congenitale polycythemie dominant overerft.
Afgeleide erytrocytose of polycythemie wordt daarentegen veroorzaakt door circulerende erytropoëse-stimulerende factoren, meestal erytropoëtine. Secundaire erytrocytose kan het gevolg zijn van roken, hart- of longziekten, grote hoogten, of supplementair testosteron. Het kan ook erfelijk zijn, veroorzaakt door mutaties in genen van de hypoxie-sensing pathway of door hemoglobine varianten met een hoge hemoglobine affiniteit voor zuurstof. Bij spurious polycythemia is de rode celmassa in het lichaam normaal, maar is het plasmagehalte verlaagd. De bijbehorende hoge hemoglobineconcentratie en hematocriet wekken de valse indruk dat er te veel rode cellen aanwezig zijn. Deze situatie doet zich meestal voor wanneer een persoon uitgedroogd raakt en het plasmavolume afneemt. Een vorm van onechte polycythemie is het syndroom van Gaisböck, dat vooral voorkomt bij mannen met overgewicht. Over de oorzaken van het syndroom van Gaisböck bestaan vele theorieën, maar zij zijn nog niet definitief vastgesteld.
H&O Hoe gaan hematologen te werk bij het vaststellen van de aanwezigheid van erytrocytose bij een bepaalde patiënt?
JP De metingen die wij gewoonlijk gebruiken om de aanwezigheid van polycythemie vast te stellen, worden beperkt door het feit dat wij slechts een klein bloedmonster afnemen. Uit dit ene monster kunnen we het volgende meten: (1) het relatieve aandeel van bloedcellen (hoofdzakelijk rode cellen) en plasma – dat wil zeggen het hematocriet; (2) de hemoglobineconcentratie in het bloed; en (3) het aantal rode bloedcellen. Uit deze metingen komen wij echter niet te weten hoeveel rode celmassa er in het lichaam als geheel is. Een techniek om het aantal rode bloedcellen in het lichaam te meten die vroeger in mijn loopbaan routinematig werd gebruikt, bestond erin een bloedmonster te nemen en een radioactieve merker toe te voegen aan de rode cellen en een afzonderlijke merker aan het plasma (gelabeld albumine), waardoor beide bloedbestanddelen werden gelabeld. Na de in vitro manipulatie werd het bloedmonster weer in het lichaam van de patiënt geïnjecteerd. Uit de verdunningsgraad van de twee markers konden wij de massa van de rode cellen en het plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht berekenen, waardoor wij onderscheid konden maken tussen echte polycythemie en onechte polycythemie. De procedure stelde ons ook in staat verborgen polycythemie te ontmaskeren, waarbij een verhoogde rode celmassa aanwezig is, maar in het bloed wordt verdund door een gelijktijdige toename van plasma. De techniek leverde nauwkeuriger informatie op dan de momenteel beschikbare tests, maar is helaas niet meer op grote schaal beschikbaar in de Verenigde Staten.
Als ik een patiënt met een verhoogd hemoglobinegehalte zie, is mijn volgende stap het afnemen van een medische en familieanamnese. Het maken van onderscheid tussen verworven en aangeboren polycythemie en tussen sporadische en familiaire polycythemie vergt een tijdrovende evaluatie. Een complicerende factor is dat polycythemia vera altijd verworven is als gevolg van een somatische mutatie, maar er bestaan goed gedocumenteerde clusters van gevallen van polycythemia vera in families. In bepaalde gevallen kan een patiënt met polycythemia vera enkele familieleden met dezelfde aandoening hebben en andere familieleden met verwante maar verschillende myeloproliferatieve aandoeningen, zoals essentiële trombocythemie of primaire myelofibrose, maar de aandoeningen zijn allemaal verworven in plaats van aangeboren. Deze bevinding suggereert het bestaan van een nog niet gedefinieerde familiaire genetische predispositie voor somatische mutaties die leiden tot de ontwikkeling van deze aandoeningen.
H&O Wat zijn de verschijnselen van erythrocytose?
JP De symptomen zijn enorm variabel, afhankelijk van de oorzaak. Erytrocytose kan helemaal geen symptomen veroorzaken, maar kan ook zeer symptomatisch zijn en schadelijk voor de gezondheid. De symptomen van polycythemia vera kunnen al dan niet aanwezig zijn. Wanneer zij zich voordoen zijn zij vrij specifiek, en omvatten aquagene pruritus, erytromelalgie, symptomen van arteriële of veneuze trombose, en jicht. Bovendien is het risico op transformatie tot myelofibrose bij patiënten die polycythemia vera hebben ongeveer 15%; in dergelijke gevallen presenteren zij zich met vermoeidheid, botpijn, zweten en symptomen van splenomegalie, zoals vroegtijdige verzadiging en/of pijn in de milt. Het risico op transformatie tot acute leukemie is lager, namelijk 3% tot 5%, in welk geval de symptomen dezelfde zijn als die bij elke acute leukemie.
Een andere reeks symptomen wordt gezien bij patiënten die een verhoogd aantal rode cellen hebben als gevolg van een onderliggend feochromocytoom, hemangioblastoom van de hersenen of het oog, of nierkanker; deze patiënten hebben tumorspecifieke symptomen die niet dezelfde zijn als die van erytrocytose. Resectie van de tumor kan de aandoening oplossen.
Symptomen van andere polycythemieën/erytrocytosen zijn aspecifiek, waarbij de meeste patiënten die een verhoogd aantal rode cellen hebben, geen symptomen ervaren. Zeldzame patiënten kunnen symptomen hebben zoals vermoeidheid en hoofdpijn ten gevolge van hyperviscositeit; deze symptomen zouden moeten verdwijnen met flebotomie.
Bloedstolsels zijn de belangrijkste complicatie bij patiënten met polycythemia vera, en bloedstolsels komen nog vaker voor bij patiënten met Tsjoevasjische polycythemie. Volgens het gangbare dogma is een hoog hematocriet de oorzaak van bloedverdikking en bloedklonters, maar ik ben sceptisch dat dit de belangrijkste oorzaak is. Er is geen bewijs dat een hoog hematocriet schadelijk is en een directe oorzaak is van trombose; bovendien worden veel aandoeningen die leiden tot een zeer hoog hematocriet niet in verband gebracht met trombose. Hiertoe behoren het Eisenmenger-complex, door testosteron veroorzaakte erytrocytose en erytrocytose als gevolg van een hoge affiniteit van hemoglobine voor zuurstof. Er zijn nu steeds meer aanwijzingen dat andere factoren in polycythemia vera en Tsjoevasj-polycythemie bijdragen tot bloedklonters. De beste bloedcelparameter die correleert met trombose bij polycythemia vera is het leukocytenaantal.
H&O Hoe gaan hematologen te werk bij het vaststellen van de oorzaak van erytrocytose bij een bepaalde patiënt?
JP De eerste stap is om vast te stellen hoe lang de patiënt de aandoening al heeft. Gaat de verhoging van de rode bloedcellen terug tot de kindertijd? Zo ja, dan is de aandoening waarschijnlijk aangeboren. Natuurlijk is het vaak onmogelijk om vast te stellen hoe lang de verhoging al bestaat, omdat het hemoglobinegehalte van de patiënt misschien voor het eerst op volwassen leeftijd wordt getest.
De volgende stap is de familieanamnese. Als erythrocytose slechts één van de ouders van de patiënt en ongeveer de helft van de broers en zussen van de patiënt treft, is de aandoening waarschijnlijk dominant overgeërfd. Als geen van beide ouders is aangedaan, maar de patiënt meerdere broers en zussen heeft en ongeveer de helft van de broers en zussen is aangedaan, is de aandoening waarschijnlijk autosomaal recessief. Deze informatie helpt bij het stellen van de diagnose.
In gevallen van verworven erythrocytose kijk ik eerst zorgvuldig naar de longfunctie. Is er een longaandoening? Rookt de patiënt? We meten arteriële bloedgassen en hoeveel zuurstof er gebonden is aan hemoglobine. We meten ook carboxyhemoglobine omdat het mogelijk is dat zelfs niet-rokers verhoogde koolmonoxideniveaus hebben als ze een garage hebben die vervuild is met uitlaatgassen van auto’s of apparatuur gebruiken die vervuild is met koolmonoxide. Een andere vorm van hemoglobine is methemoglobine, waarbij het ijzer zich in de ferrische toestand bevindt in plaats van in de normale ijzerhoudende toestand; methemoglobine levert geen zuurstof aan de weefsels. Methemoglobinemie kan aangeboren of verworven zijn. Zowel carboxyhemoglobine als methemoglobine binden zuurstof zo sterk dat ze nutteloos zijn als zuurstofdragers. Al deze aandoeningen worden ofwel bevestigd ofwel uitgesloten door arteriële bloedgastesten. Polycythemia vera kan zich echter ook ontwikkelen bij een roker met pulmonale hypoxie en carboxyhemoglobinemie. Wanneer de clinicus twijfelt, bevestigt de aanwezigheid van een JAK2-mutatie de diagnose van coëxistente polycythemia vera.
Als ik arteriële hypoxie, verhoogd koolmonoxide en methemoglobinemie kan uitsluiten, meet ik de erytropoëtinespiegel. Dit is over het algemeen laag bij polycythemia vera en nog lager bij primaire familiaire en congenitale polycythemia. Als de erytropoëtinespiegel hoog is, of abnormaal normaal als de hemoglobineconcentratie hoog is, kan de patiënt een tumor hebben die erytropoëtine produceert, of een afwijking waarbij de bloedtoevoer naar het nierweefsel onvoldoende is en het weefsel erytropoëtine begint te produceren.
Als de proefpersoon een erfelijke aandoening heeft, is het mogelijk dat de patiënt is geboren met abnormaal hemoglobine dat zuurstof te sterk bindt, of nog zeldzamer met een laag gehalte aan 2,3-difosfoglyceraat (DPG) in de rode cellen als gevolg van een aangeboren stoornis in de synthese van 2,3-DPG. Omdat er minder zuurstof door hemoglobine aan de weefsels wordt afgegeven, compenseert het lichaam het zuurstoftekort door de erytropoëse te verhogen totdat er voldoende zuurstof aan de weefsels wordt afgegeven. Flebotomie werkt bij deze patiënten averechts, veroorzaakt onvermijdelijk ijzertekort en verhoogt de erytropoëtinespiegel nog meer. De test om congenitale vormen van erytrocytose te identificeren is meting van de hemoglobine-zuurstof dissociatiecurve. Als deze curve naar links verschuift (lage P50), heeft de patiënt een hemoglobinemutant met hoge zuurstofaffiniteit; als hij naar rechts verschuift (hoge P50), heeft de patiënt een hemoglobinemutant met lage zuurstofaffiniteit en kan de hemoglobineconcentratie verlaagd zijn. Als het instrument voor het meten van de hemoglobine-zuurstof dissociatiecurve niet beschikbaar is, kan men de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof schatten door de partiële zuurstofdruk, de zuurstofverzadiging van hemoglobine en de pH te meten aan de hand van veneuze bloedgassen, niet aan de hand van arteriële bloedgassen.
Andere oorzaken van aangeboren erytrocytose met verhoogde of onjuist normale erytropoëtinespiegels zijn erfelijke aandoeningen van de hypoxiegevoeligheid, waarbij een mutatie in de hypoxie-induceerbare route die de erytropoëtineproductie regelt, ertoe leidt dat het lichaam de rode-celproductie verhoogt. Hypoxie-induceerbare factoren (HIF’s; de 2 best begrepen isovormen zijn HIF-1 en HIF-2) zijn mastertranscriptiefactoren die meerdere genen reguleren, waaronder het erytropoëtinegen. Patiënten met verhoogde HIF’s produceren te veel erytropoëtine, wat leidt tot de productie van te veel rode cellen. Verhoogde HIF’s kunnen worden veroorzaakt door mutaties als gevolg van functieverlies van negatieve HIF-regulatoren. Het resultaat is Tsjoevasj-polycythemie, veroorzaakt door een wijziging in het gen van von Hippel-Lindau (VHL) of een prolylhydroxylasemutatie. Andere mutaties zijn het gevolg van een toename van de functie van HIF-2a, de belangrijkste regulator van de erytropoëtineproductie.
H&O Nu we de mogelijkheid hebben om erytropoëtinespiegels te meten en op JAK2-mutaties te testen, moeten artsen dan nog steeds het volume van rode bloedcellen en plasma meten?
JP Ik ben het ermee eens dat de beschikbaarheid van JAK2-mutatietests het mogelijk maakt om bij de meeste patiënten snel en nauwkeurig een specifieke diagnose van polycythemia vera te stellen. Maar, zoals eerder besproken, kunnen incidentele gevallen van onechte polycythemie of verborgen polycythemie niet worden gediagnosticeerd met een routinebloedceltelling. De meting van het volume van rode bloedcellen en plasma is in de meeste medische centra in de Verenigde Staten niet beschikbaar wegens wat ik beschouw als een overdreven bezorgdheid over radioactiviteit. Voor de test is weliswaar radioactief chroom nodig, maar de hoeveelheid straling is zeer gering – te vergelijken met de natuurlijke radioactiviteit waaraan iemand tijdens een lange vliegreis wordt blootgesteld.
Gelukkig genoeg is het sneller en gemakkelijker om op JAK2-mutaties te testen als patiënten verhoogde niveaus van rode bloedcellen hebben. Vrijwel alle patiënten met polycythemia vera – ongeveer 99% – hebben deze somatische mutatie, die de productie van rode bloedcellen verhoogt en soms ook die van bloedplaatjes en neutrofielen.
H&O Zijn er oorzaken van secundaire polycythemie bekend naast grote hoogte, roken, hart- en longziekten, en testosteron?
JP Vroeger dachten we dat slaapapneu een oorzaak was, wat logisch is omdat iemand die ’s nachts stopt met ademen meer erytropoëtine zou produceren – althans in theorie. Het bewijs ondersteunt dit verband echter niet. Sommige patiënten ontwikkelen polycythemie na niertransplantatie, wat bekend staat als post-transplantatie erytrocytose. Patiënten kunnen verhoogde niveaus van kobalt en mangaan ontwikkelen, of tumoren die erytropoëtine afscheiden. Sommige patiënten doen aan heimelijke doping met erytropoëtine.
H&O Behandelt u symptomen van ernstig ijzertekort bij geflebotomiseerde patiënten met polycythemie?
JP Ja, dat doe ik zeker. Er is veel bewijs dat erop wijst dat het negeren van ijzertekort een slechte geneeskunde is. Hemoglobine heeft ijzer nodig, net als de spieren, de hersenen en alle andere weefsels. Bovendien is ijzer essentieel voor de afbraak van HIF (ijzer is een cofactor van de belangrijkste negatieve regulatoren van HIF; d.w.z. prolylhydroxylases), en dus verhoogt ijzertekort de erytropoëtineproductie en de erytropoëse nog meer. Als iemand met pulmonale hypertensie en te veel rode bloedcellen in een hooggelegen omgeving (chronische bergziekte) wordt behandeld met flebotomie, hebben we een ijzertekort gecreëerd en de pulmonale hypertensie verergerd. Ik ben van mening dat het altijd gebruiken van flebotomie om alle vormen van polycythemie te behandelen misplaatst is en zelfs schadelijk kan zijn. Het kan de resultaten van laboratoriumtests, zoals het hemoglobinegehalte, verbeteren, waardoor wij artsen ons beter voelen, maar het is slecht voor de patiënten. Als een patiënt na flebotomie een symptomatisch ijzertekort ontwikkelt, kunnen we dat aanpakken met een korte kuur orale ijzersuppletie, en de patiënt zal meestal onmiddellijk minder moe worden en zijn levenskwaliteit verbeteren. Over het algemeen geef ik er de voorkeur aan om het aantal bloedcellen bij polycythemia vera te normaliseren met hydroxyureum of een andere behandeling. De 2 andere opties die momenteel beschikbaar zijn, zijn gepegyleerd interferon en de JAK2-remmer ruxolitinib (Jakafi, Incyte). Er bestaat geen bewezen therapie voor aangeboren stoornissen van hypoxiegevoeligheid of hoge affiniteit van hemoglobine voor zuurstof.
H&O Kunt u uitleggen wat de mechanismen van Tsjoevasj-polycythemie zijn en wat dit ons heeft geleerd over erytropoëse?
JP Dit syndroom is voor het eerst beschreven bij mensen van Aziatische afkomst die in een Europees deel van Rusland wonen, de Tsjoevasjische Autonome Socialistische Sovjetrepubliek; het komt echter wereldwijd voor, met een ander gebied van endemiciteit op het Italiaanse eiland Ischia. Tsjoevasj-polycythemie wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het VHL-gen die op autosomaal-recessieve wijze van beide ouders wordt geërfd. Deze aandoening van hypoxie sensing, de eerste die werd beschreven, is het resultaat van een verlies van functie mutatie in een negatieve regulator van HIFs, het VHL gen. HIFs hebben 2 subeenheden; ofwel HIF-1a ofwel HIF-2a combineert met HIF-b om ofwel een HIF-1 ofwel een HIF-2 dimeer te vormen. Alleen intacte HIF-dimeren hebben een functie. In aanwezigheid van zuurstof ondergaan de subeenheden van HIF-a prolylhydroxylering door prolylhydroxylase; om te kunnen functioneren heeft dit enzym de aanwezigheid van ijzer nodig en wordt het geremd door kobalt en mangaan. Hydroxylering van het proline in de subeenheden van HIF-a verandert de configuratie van deze eiwitten, die zich vervolgens binden aan het von Hippel-Lindau eiwit, wat leidt tot hun ubiquitinatie en snelle proteasomale degradatie. Mensen met Tsjoevasj-polycythemie hebben dus een aangeboren afwijking die leidt tot hoge HIF-niveaus en dus tot de productie van overmatige hoeveelheden erytropoëtine.
Intrigerend is dat andere VHL-mutaties tumor predispositie syndroom veroorzaken, terwijl de Tsjoevasj VHL-mutatie congenitale polycythemie veroorzaakt, maar geen tumoren. Deze mutatie resulteert niet alleen in een zeer hoog niveau van HIF en verhoogd erytropoëtine (secundaire erytrocytose), maar veroorzaakt ook erytroïde progenitor overgevoeligheid voor erytropoëtine, een kenmerk van primaire polycythemie. De morbiditeit en mortaliteit van Tsjoevasj-polycythemie zijn voornamelijk het gevolg van een verhoogd optreden van trombose, dat niet wordt verlicht en zelfs toeneemt door flebotomie; de oorzaak is echter niet het hoge hematocriet maar een te hoog HIF-gehalte, dat genen in de trombotische route ontreguleert (proteïne S, weefselfactor, trombospondine 1, en waarschijnlijk nog andere).
Naast Tsjoevasj-polycythemie zijn er nog ten minste twee andere aandoeningen: aangeboren stoornissen van hypoxiegevoeligheid, veroorzaakt door een mutatie van HIF-2a (gecodeerd door het EPAS1-gen). Dezelfde moleculaire en pathofysiologische defecten die geassocieerd worden met de geërfde EGLN1-mutatie (die codeert voor prolylhydroxylase 2) kunnen ook worden verworven door kobalt- en mangaanvergiftiging, alsook door ijzertekort. Deze aandoeningen blokkeren de activiteit van prolylhydroxylase en verhogen de HIF’s.
Disclosure
Dr Prchal heeft geen conflicten aan te geven.
Suggested Readings
Ang SO, Chen H, Hirota K, et al. Disruption of oxygen homeostasis underlies congenital Chuvash polycythemia. Nat Genet. 2002;32(4):614-621.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127:2391-2405.
Perrotta S, Nobili B, Ferraro M, et al. Von Hippel-Lindau-afhankelijke polycythemie is endemisch op het eiland Ischia: identificatie van een nieuw cluster. Blood. 2006;107(2):514-519.
Pilli VS, Datta A, Afreen S, Catalano D, Szabo G, Majumder R. Hypoxia downregulates protein S expression. Blood. 2018;132(4):452-455.
Prchal JT, Prchal JF. Polycythemia vera. Hoofdstuk 84. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al, eds. Williams Hematologie. 9e ed. New York, NY: McGraw Hill Medical; 2015:1291-1306.
Prchal JT. Primaire en secundaire erytrocytose. Hoofdstuk 57. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al, eds. Williams Hematologie. 9e ed. New York, NY: McGraw Hill Medical; 2015.
Reeves BN, Song J, Kim SJ, et al. Upregulation of tissue factor may contribute to thrombosis in PV and ET. Paper gepresenteerd op: 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 1-4, 2018; San Diego, CA. Abstract 2513.
Sergueeva A, Miasnikova G, Shah BN, et al. Prospectieve studie van trombose en trombospondine-1 expressie in Chuvash polycythemia. Haematologica. 2017;102(5):e166-e169.