36.5.2 Dysbiosis
Dysbiosis wordt vaak gedefinieerd als een “onbalans” in de microbiële darmgemeenschap die geassocieerd is met ziekte. Dit gebrek aan evenwicht kan het gevolg zijn van de aanwas of het verlies van leden van de gemeenschap of van veranderingen in de relatieve abundantie van microben. Deze theorie richt zich primair op veranderingen in de taxonomische samenstelling van de microbiële gemeenschap en functies geassocieerd met individuele leden of subsets van leden in de gemeenschap.126 Het karakteriseren van dysbiose is traditioneel gebaseerd op taxonomische catalogi van darmmicroben gegenereerd bij verschillende individuen op afzonderlijke tijdstippen met behulp van 16S of 18S rRNA sequencing.127 Meer recente inspanningen hebben geprobeerd om niet de microbiële soorten, maar veeleer de microbiële genen in de darm te catalogiseren met behulp van shotgun metagenomics.128,129 De taxonomische karakterisering of de genetische opmaak van de gemeenschap wordt vervolgens gebruikt om de functies ervan af te leiden op basis van literatuurgegevens uit studies waarbij referentiemicrobiële stammen worden gebruikt. Meestal worden deze modelmicroben bestudeerd als afzonderlijke organismen, en vaak in vitro om deze functionele gegevens te genereren.
Een groot aantal studies heeft significante verschillen in de taxonomische samenstelling van microbiële darmgemeenschappen tussen IBD-patiënten en gezonde controles geïdentificeerd.130 Deze verschillen zijn geïdentificeerd in de bacteriële, fungale en virale componenten van de gemeenschap.131,132 De specifieke microbiële taxonomische verschillen variëren echter sterk per studie en een definitieve ziekte-geassocieerde gemeenschapsstructuur is nog niet geïdentificeerd. Dit kan te wijten zijn aan de grote variatie in samenstelling van de microbiële darmgemeenschap bij mensen en/of aan technische verschillen tussen de studies. Daarom is het nog onduidelijk hoe dysbiose moet worden gedefinieerd en hoe een “dysbiotische gemeenschap” moet worden gediagnosticeerd. Het is ook niet duidelijk of dysbiose een oorzaak is, een gevolg, of zowel een oorzaak als een gevolg van ziekte, omdat ontsteking zelf kan leiden tot veranderingen in de samenstelling van de microbiële gemeenschap in de darm.133
Dysbiose zou op verschillende manieren IBD kunnen veroorzaken of ertoe kunnen bijdragen. Het kan leiden tot een toename van een of meer microben met functies die nadelig zijn voor de gastheer of tot een verlies van een of meer microben met functies die gunstig zijn voor de gastheer. Aangezien veel van de microben in de darmgemeenschap belangrijke functionele relaties met elkaar hebben, kunnen veranderingen in een klein aantal microben en/of hun functies brede gevolgen hebben voor de gemeenschap. Specifieke functies die waarschijnlijk van belang zijn, zijn veranderingen in de beschikbaarheid van niches of in de kenmerken die van invloed zijn op de acceptatie van kolonisatie of op de weerstand, veranderingen in microbiële producten of fysische kenmerken die de interacties tussen bacteriën onderling of met de gastheer veranderen, en veranderingen in de gemeenschap die virulentiemechanismen in werking stellen bij anderszins commensale microben. Het meest consistente kenmerk van microbiële gemeenschappen van zieke patiënten is een verlies aan taxonomische diversiteit.134 Het is echter opnieuw onduidelijk of verlies van biodiversiteit in de darm de oorzaak of het gevolg van ziekte is. Het is momenteel ook niet duidelijk hoe een dergelijk verlies van diversiteit alleen tot ziekte zou kunnen leiden, vooral omdat gnotobiotische dieren die gekoloniseerd zijn met één of een klein aantal microben geen ziekte vertonen die gerelateerd is aan kolonisatie met een beperkte gemeenschap alleen. Dit suggereert dat de specifieke microben in de gemeenschap en hun functies van het grootste belang zijn.
Microbiële gemeenschapssamenstelling en gedrag zijn beide buitengewoon gevoelig voor de omgeving.9 De omgeving van de microbiële darmgemeenschap bestaat zowel uit van de gastheer afkomstige componenten als uit opgenomen stoffen. Elk van deze factoren kan een diepgaande invloed hebben op de samenstelling en het gedrag van de microbiële darmgemeenschap. De van de gastheer afkomstige componenten worden bepaald door de genetica van de gastheer en mogelijk door de effecten van de voeding of andere opgenomen stoffen die rechtstreeks op de gastheer inwerken. De best gekarakteriseerde gastheer determinanten van microbiële gemeenschap samenstelling en gedrag zijn de gastheer antimicrobiële afweersystemen. Wanneer deze systemen worden verstoord door genetische knock-out van afzonderlijke componenten in modeldieren, ontstaat dysbiose.135 De opgenomen inhoud van het darmlumen is hoofdzakelijk afkomstig van de voeding. De bijdrage van de voeding aan microbiële dysbiose is van bijzonder belang voor veel onderzoekers omdat IBD zich over de hele wereld verspreidt gelijktijdig met de verspreiding van westerse levensstijlen en het westerse dieet sterk verschilt van traditionele diëten in niet-westerse samenlevingen.136 Dieetcomponenten bestaan uit macronutriënten zoals vetten en suikers, micronutriënten zoals vitaminen en mineralen, en niet-nutriënten zoals emulgatoren in de voeding. Het westerse dieet is over het algemeen sterk bewerkt en bevat grote hoeveelheden verzadigde vetten en enkelvoudige suikers. Het is aangetoond dat dit soort voeding de productie bevordert van metabolieten die schadelijk zijn voor het weefsel van de gastheer.137 Omgekeerd kunnen diëten met een laag gehalte aan substraten die microben nodig hebben om metabolieten te produceren die de gezondheid in het weefsel van de gastheer bevorderen, ook bijdragen tot ziekte. Zo worden onverteerbare voedingsvezels door microben gebruikt om vetzuren met een korte keten te produceren en wordt tryptofaan in de voeding gebruikt om arylkoolwaterstofreceptor-liganden te produceren, die beide de darmgezondheid bevorderen.95,138 Ten slotte worden voedingsemulgatoren vaak aan bewerkte voedingsmiddelen toegevoegd om de textuur of stabiliteit ervan te verbeteren. In vitro activeren deze verbindingen de productie van fimbrae in E. coli, wat leidt tot hechting en weefselschade door deze normaal gesproken commensale bacteriën.139 In vivo is aangetoond dat consumptie van voedingsemulgatoren dysbiose veroorzaakt en colitis verergert bij IL-10-/- muizen.140 Andere vormen van omgevingsstress, zoals het toedienen van antibiotica, kunnen ook leiden tot veranderingen in de microbiële gemeenschap door het direct doden van microben of horizontale genoverdracht.141,142 Milieustress kan ook bepalen of bacteriofagen een lysogene of lytische levensstijl aannemen.143 Door fagen geïnduceerde lysis doodt niet alleen bacteriën, maar leidt mogelijk ook tot infectie van nieuwe bacteriële doelwitten met veranderingen in hoe die bacteriën zich gedragen.
Een open vraag op het gebied van dysbiose is het belang van wanneer de dysbiotische veranderingen in de microbiële gemeenschap optreden. Bevallingen met een keizersnede leiden tot veranderingen in vroege kolonisatie en vroege toediening van antibiotica kan de zich ontwikkelende gemeenschappen aanzienlijk verstoren.144 Beide factoren zijn in verband gebracht met een aantal immuungemedieerde ziekten later in het leven, maar definitief bewijs van een oorzakelijk verband of inzicht in mechanismen ontbreekt nog.145 Bovendien ontwikkelen veel patiënten IBD zonder vroege levensgebeurtenissen waarvan verwacht zou kunnen worden dat ze dysbiose veroorzaken. Dus extra onbekende gebeurtenissen kunnen bijdragen aan vroege, langdurige dysbiose op het moment van de diagnose IBD of meer acute dysbiotische gebeurtenissen kunnen ook bijdragen aan IBD. Het type dysbotische gebeurtenis zal naar verwachting ook een belangrijke factor zijn in hoe dysbiose bijdraagt aan IBD. Of dit brede veranderingen in de gemeenschap zijn of kleine, cruciale veranderingen in bepaalde microben moet nog worden bepaald. Deze onzekerheid is ten minste gedeeltelijk te wijten aan technische problemen die de relevantie van zeer overvloedige microben kunnen overschatten en het functionele belang van minder overvloedige leden van de gemeenschap kunnen onderschatten. Technische beperkingen van de momenteel beschikbare technieken en gegevens zullen waarschijnlijk ook leiden tot overschatting van het belang van bekende microben met gevestigde functionele gegevens boven onbekende microben die even belangrijk kunnen zijn voor ziekte. Tenslotte is het nog onbekend hoe dysbiose IBD veroorzaakt of er aan bijdraagt. Er is enig bewijs dat specifieke dysbiotische microbiële gemeenschappen ziekte kunnen veroorzaken bij normale gastheren.146 Er is echter veel overtuigender bewijs dat dysbiose samenwerkt met andere factoren zoals onderliggende genetische predisposities of darmschade om ziekte te veroorzaken. Bijvoorbeeld, overdracht van microbiële gemeenschappen van IBD patiënten naar kiemvrije muizen lijkt geen spontane colitis te veroorzaken.69,70,146 Het lijkt echter wel bij te dragen aan ziekte in muismodellen die aanleg hebben voor ziekte, zoals IL-10-/- muizen of met chemische inductie van colitis.69,70,146 Bovendien lijkt dysbiose geassocieerd met westerse diëten kolonisatie met IBD-geassocieerde organismen mogelijk te maken. Kiemvrije muizen die gekoloniseerd zijn met microben van muizen die gevoed zijn met een vet- en suikerrijk dieet hebben een verhoogde gevoeligheid voor kolonisatie door AIEC.147 Daarom kan dysbiose verschillende gevolgen hebben voor verschillende gastheren, afhankelijk van de aard van de dysbiotische gemeenschap en de onderliggende genetische predisposities voor ziekte in de gastheer. Ongeacht of dysbiose eerst ontstaat en ziekte veroorzaakt of dat het een gevolg is van ziekte, als het eenmaal ontstaat, draagt het vrijwel zeker bij aan het voortduren van ziekte.