Aan de redactie:
De farmacologische behandeling van chronische obstructieve longziekte (COPD) is vrij uniform gebaseerd op langwerkende bronchusverwijders (LABD), ofwel een langwerkende muscarine-antagonist (LAMA) of een langwerkende β-agonist (LABA), en geïnhaleerde corticosteroïden (ICS). Bovendien worden de meeste patiënten uiteindelijk behandeld met een combinatie van alle drie (LAMA/LABA/ICS of “drievoudige therapie”), ongeacht de ernst van de aandoening en het risiconiveau. Bovendien krijgt een groot deel van de patiënten een drievoudige therapie als initiële behandeling. Wij stellen een nieuw eenvoudig behandelingsalgoritme voor op basis van de ernst van de symptomen en fenotypen of behandelbare kenmerken (figuur 1).
Een algoritme in twee stappen voor de behandeling van chronische obstructieve longaandoeningen (COPD). mMRC: gemodificeerde Medical Research Council-dyspneuschaal; LABA: langwerkende β-agonist; LAMA: langwerkende muscarine-antagonist; ICS: inhalatiecorticosteroïden.
Als de diagnose COPD door spirometrie is bevestigd, is de eerste beslissing of een LABD- dan wel een duale bronchusverwijdende (LABA/LAMA) therapie moet worden voorgeschreven. Deze beslissing moet worden gebaseerd op de mate van dyspneu (zoals gemeten met de gemodificeerde Medical Research Council dyspneuschaal; mMRC) en de frequentie van exacerbaties. Patiënten met een mMRC-score van één en nul of één exacerbatie in het afgelopen jaar kunnen beginnen met een behandeling met een LAMA, terwijl patiënten met een mMRC-score hoger dan één of met meer dan één exacerbatie in het afgelopen jaar moeten beginnen met een LABA/LAMA-combinatie. Het is zeer ongebruikelijk dat bij een patiënt COPD wordt vastgesteld in een stadium van de ziekte dat zo ernstig is dat een intensievere aanvangstherapie nodig zou zijn. In ieder geval lijkt het redelijk om zelfs onder dergelijke omstandigheden te beginnen met een behandeling met een LABA/LAMA-combinatie en de respons te observeren alvorens over te gaan tot andere tweedelijnstherapieën. Wij bevelen een initiële behandeling met een LAMA aan omdat, ondanks de vergelijkbare bronchusverwijdende werkzaamheid van LABA’s, LAMA’s een betere bescherming bieden tegen exacerbaties. LABA’s kunnen echter een optie zijn, vooral als er geen voorgeschiedenis van eerdere exacerbaties is.
De keuze voor initiële therapie met een LABA/LAMA-combinatie voor patiënten met meer intense dyspneu (mMRC 2+) is gebaseerd op de betere resultaten die met deze combinatie worden verkregen in vergelijking met bronchusverwijdende monotherapie bij patiënten met een mMRC-dyspneuscore hoger dan één in termen van longfunctie, symptomen en kwaliteit van leven . Bovendien verdient deze combinatie de voorkeur boven een LABA/ICS-combinatie als initiële therapie omdat zij een aanzienlijk betere verbetering van de longfunctie oplevert zonder het risico van bijwerkingen die gepaard gaan met langdurig gebruik van ICS, zoals longontsteking . Er moet echter worden opgemerkt dat informatie over de veiligheid op lange termijn van LAMA/LABA-combinaties nog ontbreekt. De aanbeveling van initiële therapie met een LABA/LAMA-combinatie bij patiënten met meer dan één exacerbatie in het voorgaande jaar wordt gerechtvaardigd door de hogere werkzaamheid ervan in vergelijking met LAMA-monotherapie in de preventie van exacerbaties en vooral door de superioriteit ervan ten opzichte van LABA/ICS-combinaties in de preventie van exacerbaties .
Na het begin van de therapie met een LAMA kan een patiënt met milde COPD stabiel blijven met verbeterde dyspneu en geen exacerbaties. In dat geval moet de behandeling worden voortgezet; als de dyspneu echter niet verbetert of na verloop van tijd verslechtert, of als exacerbaties frequent worden, moet de behandeling worden opgevoerd tot een LABA/LAMA-combinatie. Bij behandeling met een LAMA/LABA-combinatie, hetzij als initiële therapie hetzij na intensivering, kunnen patiënten stabiel blijven en moeten zij dezelfde therapie blijven volgen. Dit omvat de aanwezigheid van één ambulante exacerbatie per jaar. Uiteraard is dit een arbitraire drempel, maar wij zijn van mening dat de aanwezigheid van één milde of matige exacerbatie per jaar geen reden mag zijn om een tweedelijns geneesmiddel (meestal een ontstekingsremmer) toe te voegen wegens het daarmee gepaard gaande risico op bijwerkingen. Deze beslissing moet echter per geval door de arts worden genomen, rekening houdend met de balans tussen de verwachte voordelen en risico’s.
In geval van verslechtering van de symptomen, of als de patiënt meer dan één exacerbatie per jaar heeft of in het ziekenhuis moet worden opgenomen voor een exacerbatie terwijl hij een LABA/LAMA-therapie volgt, moet een intensievere behandeling worden overwogen. Deze patiënten vormen een grote uitdaging en moeten worden behandeld door ervaren professionals in een omgeving waar de juiste diagnostische tests beschikbaar zijn. De reden hiervoor is dat geen enkele aanpak geldig is voor alle patiënten in deze categorie.
De meest frequente klacht bij COPD-patiënten is een toename van het aantal exacerbaties of de ernst ervan, in welk geval een specifieke therapeutische farmacologische aanpak moet worden vastgesteld op basis van het fenotype. ICS zijn de meest uitvoerig bestudeerde en de meest gebruikte ontstekingsremmende geneesmiddelen voor COPD. Zij zijn geïndiceerd voor de preventie van exacerbatie in combinatie met bronchodilatoren. Recente gegevens suggereren dat de preventieve effecten van ICS op COPD-exacerbatie groter zijn bij patiënten met een eosinofiel (d.w.z. Th2-type) ontstekingsprofiel, hetgeen kan worden aangetoond door verhoogde concentraties eosinofielen in het perifere bloed , hoewel deze gegevens moeten worden bevestigd in prospectieve studies. Er bestaat ook consensus over het feit dat patiënten met COPD en kenmerken van astma (astma-COPD overlap (ACO)) moeten worden behandeld met ICS in aanvulling op bronchodilatoren . De onbeduidend geringe werkzaamheid van ICS bovenop bronchodilatoren bij patiënten met een laag eosinofielengehalte in het bloed, in combinatie met het risico van bijwerkingen bij langdurig gebruik ervan, pleiten daarentegen tegen hun indicatie in deze context.
Het is echter niet zo dat ICS de enige optie zijn na dubbele bronchodilatoren. Roflumilast is een effectief oraal anti-inflammatoir geneesmiddel waarvan is aangetoond dat het exacerbatie vermindert bij patiënten met ernstige COPD en chronische bronchitis wanneer het wordt gebruikt in combinatie met een LABD, een LABA/ICS-combinatie, of zelfs als aanvulling op drievoudige therapie . Helaas wordt het gebruik ervan geassocieerd met frequente bijwerkingen zoals gewichtsverlies, misselijkheid en diarree, die de verdraagbaarheid van het geneesmiddel kunnen beperken.
Hoewel de Broncus trial met N-acetylcystein (NAC) negatief was, hebben recente studies uitgevoerd in Azië significant verminderde exacerbaties aangetoond met mucolytica zoals carbocystein of NAC in hoge doses (600 mg tweemaal daags), vooral bij patiënten met een hoog risico zoals gedefinieerd in de Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) strategie (i.D.w.z. patiënten met een geforceerd expiratoir volume in 1 s (FEV1) <50% van voorspeld, of met twee of meer frequente exacerbaties in het voorgaande jaar, of beide) .
Het gebruik van macroliden is in verband gebracht met een verscheidenheid van effecten naast hun anti-infectieuze werking. De meest gebruikte macrolide is azithromycine en verschillende trials hebben de werkzaamheid van langdurige toediening ervan aangetoond bij de preventie van exacerbaties , met name bij patiënten met ernstige COPD die ondanks optimale inhalatietherapie frequent exacerbaties hebben (meer dan drie episoden per jaar). Het langdurig gebruik van macroliden kan echter geassocieerd worden met belangrijke nevenwerkingen en het risico van het ontwikkelen van bacteriële resistentie
Recentelijk toonden Cabrera et al. aan dat een eenvoudig algoritme gebaseerd op dyspneu en de frequentie van exacerbaties patiënten indeelde op een vergelijkbare manier als de nieuwe GOLD-strategie; zij gebruikten echter ook de frequentie van exacerbaties als een indicator voor de introductie van ICS. Interessant is dat zij hetzelfde afkappunt gebruikten als in ons algoritme (dat van een mMRC-score van 2+) om dubbele bronchodilatatoren aan te bevelen. Het is van belang op te merken dat hun algoritme werd gepubliceerd voordat de resultaten van de FLAME trial beschikbaar waren. Het door Cooper en Barjaktarevic gepubliceerde algoritme lijkt sterk op ons eigen voorstel en suggereert het gebruik van dubbele bronchodilatatie in alle gevallen voordat andere geneesmiddelen worden overwogen. Bovendien stellen zij een fenotype-gerichte therapie voor naast een LABA/LAMA-combinatie voor de meer ernstige gevallen, zoals die patiënten die exacerbaties krijgen ondanks maximale bronchodilatatie. Wij hebben dit algoritme uitgebreid door het gebruik van een fenotype-georiënteerde therapie voor te stellen voor degenen die exacerberen bovenop dubbele bronchusverwijders, gebaseerd op een eerder algoritme dat uitsluitend voor exacerbatoren is ontwikkeld. Dit voorstel kan ook worden beschouwd als een benadering op basis van fenotypen, omdat het de verschillende behandelingen selecteert op basis van patiëntkenmerken die responders op de geneesmiddelen identificeren.