Het gebruik van fosfaatbinders is een van de basiselementen in de behandeling van CKD-MBD (“Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder”).1
Het is al tientallen jaren bekend dat fosfaatretentie via directe en indirecte mechanismen bijdraagt aan het ontstaan en de progressie van secundaire hyperparathyreoïdie (SHP) en renale osteodystrofie bij chronische nierziekten (CKD).1,2 In feite blokkeert fosfaatretentie alle hormonale tegenregulerende mechanismen, verhoogt het de weerstand van het skelet tegen PTH en wordt het beschouwd als een centrale factor in de fysiopathologie van andere endocriene en systemische veranderingen zoals de daling van calcitriol, de stijging van fibroblast groeifactor-23 (FGF-23), cardiovasculaire calcificaties, vroegtijdige veroudering en de hoge morbi-mortaliteit van deze patiënten.2,3 Om al deze redenen wordt fosfaat beschouwd als “de stille moordenaar” van patiënten met CKD.4
Bijgevolg wordt, vooral bij dialysepatiënten, in de recente KDIGO-richtlijnen het belang onderstreept van fosfaatbeperking via de voeding, een adequate dosis dialyse en het gebruik van fosfaatbinders.2 Het bewijs over het positieve effect van het dieet is beperkt en van lage kwaliteit5 en een agressieve fosfaatbeperking is niet alleen moeilijk, maar zou ook de voedingsstatus van de patiënt in gevaar kunnen brengen, waardoor het voordeel van de fosforcontrole teniet wordt gedaan.6 Het gebruik van fosfaatbinders zou in feite een vrijer dieet en een verminderd risico op ondervoeding mogelijk maken.6
Hoewel alle fosfaatbinders per definitie de serumspiegels van fosfaat verlagen, lijken de kenmerken van fosfaatbinders (met calcium, zonder calcium, met metalen zoals magnesium, ijzer of aluminium; polymeren), in monotherapie of in combinatie, differentiële effecten te conditioneren op een verscheidenheid van aspecten van het CKD-MBD complex (i.e. arteriële calcificatie, FGF-23 niveaus) of op de overleving van dialysepatiënten.7,8 De nieuwe KDIGO 2017-richtlijnen hebben de mate van bewijs over de noodzaak om het gebruik van calciumhoudende fosfaatbinders te beperken bij alle CKD-patiënten vergroot (bewijs 2B)2 en deze beperking geldt niet alleen voor die patiënten met hypercalciëmie, arteriële calcificatie, adynamische botziekte of patiënten bij wie het parathormoon (PTH) persistent verlaagd is, zoals in eerdere richtlijnen werd gesuggereerd. Evenzo wordt het nog steeds redelijk geacht om de aanwezigheid van vasculaire/valvulaire calcificaties bij patiënten met CKD te beoordelen om het farmacologisch beheer te sturen.2,9
Binders: therapietrouw en farmacologische interacties
Nefrologen zijn zich er in het algemeen van bewust dat patiënten met CKD, vooral met niervervangingstherapie, een groot aantal geneesmiddelen moeten innemen en veel daarvan zijn fosfaatbinders in de vorm van tabletten/capsules/dagelijkse sachets.10 Gelijktijdige toediening van verschillende geneesmiddelen aan dezelfde patiënt komt zeer vaak voor. Hoewel deze situatie gunstig kan zijn om de therapietrouw te verbeteren, zijn er ook enkele nadelen, zoals de mogelijkheid van farmacologische interacties, vooral bij patiënten van gevorderde leeftijd of met chronische pathologieën.
Een aspect dat vaak vergeten wordt door nefrologen is dat fosfaatbinders, door hun verschillende biochemische eigenschappen, een uitgesproken differentiële invloed kunnen hebben op de absorptie en de werkzaamheid van vele geneesmiddelen. In feite wordt het vaak gelijktijdig met andere geneesmiddelen toegediend en de mogelijke klinische implicaties blijven vaak onopgemerkt. Daarom vinden wij het belangrijk om deze praktijk te verbeteren en de farmacologische interacties beschreven op de verschillende fosforbinders te herzien.
Pharmacologische interacties
Het verschillende effect van fosfaatbinders op de absorptie van andere geneesmiddelen impliceert een farmacokinetische interactie (die in het algemeen de absorptie beïnvloedt) die verschillend is van farmacodynamische interacties (die de binding aan receptoren beïnvloedt of de mechanismen van signaaltransductie verandert). Er bestaan veel reviews en tabellen waarin de verschillende effecten van fosfaatbinders worden samengevat (dosis, aantal tabletten, bijwerkingen, calcium-, fosfaat-, PTH- en FGF-23-spiegels en zelfs op de progressie van vasculaire calcificatie en/of overleving/sterfte)9; er bestaan echter geen publicaties waarin mogelijke interacties tussen geneesmiddelen worden geanalyseerd en vergeleken, zoals die welke zijn samengevat in figuur 1. Te zien is dat de meeste geneesmiddelinteracties worden waargenomen met calcium- en aluminiumhoudende fosfaatbinders.
Verhoogt het risico op hypercalciëmie en secundaire farmacologische toxiciteit (d.w.z. digitalis). In het wit zijn noch Sevelamer noch lanthaan onderzocht met diuretica, maar hypercalciëmie is geen secundair effect.
Geen interactie (aangetoond in in vitro of in vivo onderzoek).
Niet gespecificeerde interactie.
Niet beschreven, maar met een mogelijk klasse-effect.
Demonstreerde de afwezigheid van interactie ook met furosemide en losartan.’>
Pharmacologische interacties van belangrijke nefrologische betekenis van de verschillende in Spanje verkrijgbare fosfaatbinders.
# Zie tekst. Aluminiumhydroxide kan de concentratie van valproïnezuur verhogen (hoewel de klinische betekenis hiervan niet is vastgesteld) en er zijn intoxicaties beschreven voor kinidine en digoxine. Naast de genoemde stoffen vermindert het de absorptie of verlaagt het de spiegels van allopurinol en sucralfaat, NSAID’s, carbenoxolon, chloorpromazine, epoëtine, ketoconazol, ethambutol, gabapentine, isoniazide metronidazol, penicillamine, ranitidine, chloroquine, cyclines, diflunisal, natriumfluoride, glucocorticoïden, kayexalaat, lincosamiden, fenothiazines en neuroleptica, cefpodoxime, isoniazid en nitrofurantoïne. Vermeldenswaard is de afname van de absorptie van corticosteroïden, zij het met twijfelachtige klinische gevolgen indien de reactie op het geneesmiddel wordt gecontroleerd. Het is bekend dat de toxiciteit wordt verhoogd door natriumcitraat en vitamine C. Het verhoogt de uitscheiding van acetylsalicylzuur en kan de verdeling van natriumpertechnetaat bij radio-imaging tests wijzigen.
Verlaagde absorptie/verlaagde efficiëntie
Verhoogt het risico op hypercalciëmie en secundaire farmacologische toxiciteit (i.e. digitalis). In het wit zijn noch Sevelamer noch lanthaan onderzocht met diuretica, maar hypercalciëmie is geen secundair effect.
Geen interactie (aangetoond in in vitro of in vivo onderzoek).
Niet gespecificeerde interactie.
Niet beschreven, maar met een mogelijk klasse-effect.
Demonstreerde de afwezigheid van interactie ook met furosemide en losartan.
Calciumhoudende fosfaatbindersCalciumcarbonaat (Mastical®, Caosina®)
Calciumcarbonaat kan de absorptie van verschillende geneesmiddelen wijzigen, zodat deze ten minste 2 uur vóór of 4-6 uur na het bindmiddel moeten worden toegediend. Naast de genoemde geneesmiddelen moet worden gewezen op andere antibiotica zoals neomycine, chlooramfenicol en fosfomycine, systemische corticosteroïden, fenytoïne, barbituraten, antacida die aluminiumzouten bevatten, cholestyramine, zink, fluoriden en ijzerzouten.11,12 Deze laatste interactie is belangrijk om combinaties van de veelgebruikte calciumhoudende fosfaatbinders8 met ijzerhoudende binders te vermijden. Net als bij de andere bindmiddelen is het belangrijk om te onthouden dat de effectiviteit van levothyroxine verminderd kan worden door het gelijktijdig gebruik van calciumbinders. Dit betekent dat de toediening van calciumcarbonaat en levothyroxine met ten minste 4 uur moet worden gescheiden.13
Een andere interactie waarmee rekening moet worden gehouden, deze van farmacodynamische aard, is dat hypercalciëmie de toxiciteit van digitalis (digoxine) kan verhogen en dat thiazidediuretica de uitscheiding van calcium in de urine verminderen, zodat er een verhoogd risico op hypercalciëmie bestaat bij gelijktijdige toediening met calciumbevattende fosfaatbinders. Ook de gelijktijdige behandeling met vitamine D-derivaten en/of calciumhoudende geneesmiddelen of voedingsstoffen (melk) kan hypercalciëmie en het melk-alkalinesyndroom bevorderen. Bovendien kan de inname van grote hoeveelheden calcium leiden tot een neerslag van gal en vetzuren in de vorm van zeep, waardoor de absorptie van ursodesoxycholzuur en chenodesoxycholzuur, evenals van vetten en vetoplosbare vitaminen kan worden verstoord.12,13
Calciumacetaat (Royen®, RenaCare® calciumacetaat)
Net als bij calciumcarbonaat kan de toediening van calciumacetaat met sommige geneesmiddelen de absorptie ervan veranderen of de toxiciteit ervan bevorderen door hypercalciëmie. Naast de informatie in de tabel moet worden gewezen op het nauwelijks bekende effect op de vermindering van de effectiviteit van calciumantagonisten.14 Ondanks het feit dat een retrospectief farmaco-epidemiologisch onderzoek had verwezen naar de weinig of geen interferentie van calciumacetaat met de absorptie van levothyroxine,15 suggereren recente gegevens dat hypothyroïdiepatiënten moeten worden gewaarschuwd voor het innemen van de dosis levothyroxine duidelijk gescheiden van elke formulering met calcium.16
Calciumacetaat/magnesiumcarbonaat (Osvaren®)
De combinatie calciumacetaat/magnesiumcarbonaat kan de absorptie van sommige in de tabel opgenomen geneesmiddelen wijzigen, zodat deze niet binnen 2 uur vóór of 3 uur na de toediening van de fosfaatbinder moeten worden ingenomen.17 Naast de afname van de absorptie van cefuroxime, cefpodoxime of nitrofurantoïne, wordt ook de interactie beschreven met de absorptie van zink, fluoriden en het antimalaria halofantrine.17 Evenzo kan de inname van magnesium de absorptie van ijzer beïnvloeden, een veel voorkomend supplement dat deel uitmaakt van de polymedicatie van de patiënt met CKD. Calciumacetaat/magnesiumcarbonaat kan ook hypermagnesemie veroorzaken, zodat maagzuurremmers die niet alleen calcium maar ook magnesiumzouten bevatten, moeten worden vermeden. Magnesiumzouten kunnen de absorptie van digoxine in het maagdarmkanaal bevorderen, waardoor de biologische beschikbaarheid van digoxine afneemt, naast de mogelijkheid van verhoging van de potentiële toxiciteit als gevolg van hypercalciëmie. De samenvatting van de productkenmerken van deze combinatie beschrijft de mogelijkheid dat gelijktijdig gebruik met oestrogenen een verhoging van de serumcalciumspiegel kan veroorzaken.17 Interessant is dat, in tegenstelling tot de andere bindmiddelen, wordt vermeld dat een toename van de absorptie van levothyroxine kan optreden als het wordt toegediend in combinatie met aluminiumhydroxide17,18; zoals vermeld suggereren recente gegevens echter dat de toediening van levothyroxine duidelijk moet worden gescheiden van elke formulering met calcium16 en andere bindmiddelen.
Bindmiddelen zonder calcium: polymeren en metalen
Zoals blijkt uit figuur 1, is het aantal beschreven farmacologische interacties met bindmiddelen met een polymeerstructuur (sevelamer) of metalen (lanthaan, ijzer) lager dan dat van fosfaatbindmiddelen op basis van calcium. Er is echter overvloedige informatie over geneesmiddelinteracties van deze binders, aangezien zij recenter in het therapeutisch arsenaal werden opgenomen en deze geneesmiddelen in hun klinisch onderzoek meer vragen moesten stellen aan de officiële instanties. Wij benadrukken dat in deze studies patiënten die antiaritmische of anticonvulsieve medicatie gebruikten, specifiek werden uitgesloten. In het algemeen zou het ook raadzaam zijn om gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met elk type fosfaatbinder te vermijden.
Sevelamer (Renagel®, Renvela®, generiek Sevelámero)
Sevelamer is een niet-absorbeerbaar cross-linked polymeer. Geneesmiddelen waarvan de biologische beschikbaarheid door sevelamer wordt verlaagd, moeten ten minste één uur voor of drie uur na de toediening van sevelamer worden toegediend.19 Uit onderzoek naar interacties tussen geneesmiddelen bij gezonde vrijwilligers bleek dat sevelamerhydrochloride de biologische beschikbaarheid van ciprofloxacine met ongeveer 50% verminderde.20 Het is zeer belangrijk te weten dat sevelamer de plasmaspiegels van cyclosporine, tacrolimus en mycofenolaatmofetil bij transplantatiepatiënten kan verlagen, hoewel dit geen duidelijke klinische gevolgen heeft (bijvoorbeeld afstoting van het transplantaat). Toch is het raadzaam de plasmaspiegels ervan te controleren tijdens het gebruik van deze combinatie en na het staken ervan. De TSH-spiegel moet worden gecontroleerd bij patiënten die levothyroxine krijgen (zoals bij elke binder). Sevelamer kan de absorptie van de vetoplosbare vitaminen D, E, K en foliumzuur verminderen, met twijfelachtige klinische gevolgen.19 Sevelamer had daarentegen bij gezonde vrijwilligers geen effect op de biologische beschikbaarheid van belangrijke geneesmiddelen als digoxine, warfarine, enalapril of metoprolol.21 Gelijktijdige toediening van protonpompremmers met sevelamer kan echter in zeldzame gevallen de serumfosfaatspiegel verhogen.21
Lanthaancarbonaat (Fosrenol®)
Lanthaan kan de pH in de maag verhogen (een soortgelijk effect wordt gezien bij fosfaatbinders op calciumbasis die vaak worden gebruikt in combinaties van maagzuurremmers) en de orale absorptie van zwak basische geneesmiddelen verminderen. Het wordt aanbevolen deze verbindingen niet in te nemen twee uur voor of na de toediening van lanthaancarbonaat (d.w.z. antimalaria zoals chloroquine en hydroxychloroquine, het antischimmelmiddel ketoconazol of bisfosfonaten).22 De biologische beschikbaarheid van oraal ciprofloxacine daalde met ongeveer 50% wanneer het samen met lanthaancarbonaat werd toegediend in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers.23 Daarentegen had lanthaancarbonaat geen invloed op de serumconcentraties van de vetoplosbare vitamines A, D, E en K,24 hoewel recentelijk in vitro interacties zijn beschreven met vitamine K2.25 Het is ook belangrijk te benadrukken dat bij gezonde vrijwilligers de toediening van lanthaancarbonaat het farmacokinetische profiel van digoxine, warfarine, metoprolol, fenytoïne of enalapril niet wijzigde.22
Sucroferric oxyhydroxide
In tegenstelling tot andere fosfaatbinders is er veel informatie over de afwezigheid van OHS-interacties met andere geneesmiddelen (zie figuur 1). Bovendien is beschreven dat er in vitro geen relevante interactie is van OHS met onder andere cefalexine, nifedipine en kinidine (figuur 1).26 Bij gezonde vrijwilligers zijn er ook geen relevante interacties met losartan, furosemide, omeprazol, digoxine of warfarine.27 OHS heeft geen interactie met statines (atorvastatine en simvastatine) bij dialysepatiënten, ondanks dat voorlopige gegevens in vitro de mogelijkheid van een dergelijke interactie suggereerden. In tegenstelling tot sevelamer heeft OHS geen invloed op de remmende werking van oraal vitamine D op PTH28 en lijkt er, in tegenstelling tot lanthaan, geen interactie te zijn met vitamine K2.25 Het is mogelijk dat er een lagere orale absorptie optreedt van geneesmiddelen die interageren met ijzer (zoals alendronaat en doxycycline) of, zoals de andere binders, met levothyroxine.29
Aluminiumbindmiddelen
Hoewel de KDIGO-richtlijnen aanbevelen (bewijs 1C) om het langdurig gebruik van fosfaatbindmiddelen op basis van aluminium te vermijden,2 geeft figuur 1 de vele mogelijkheden van interacties weer, hetzij door het mogelijk voorschrijven buiten ons bereik, hetzij als een hoofdformule.30 We moeten ook wijzen op de mogelijkheid van onbekende interacties met immunosuppressiva of recent ontwikkelde geneesmiddelen.
Conclusie
Naast de beschreven potentiële negatieve effecten van calciumhoudende fosfaatbinders, moeten we ook rekening houden met de grotere frequentie van mogelijke geneesmiddelinteracties met veel geneesmiddelen die routinematig worden gebruikt bij onze polymedicamenteuze patiënten. In het algemeen hebben andere binders zoals sevelamer, lanthaan en OHS bewezen dat er geen significante interacties zijn met geneesmiddelen waarvoor geen informatie beschikbaar is met de oudere binders. Evenzo mag niet uit het oog worden verloren dat die binders die een kleiner aantal pillen in monotherapie nodig hebben, niet alleen de therapietrouw zullen verbeteren, maar ook het risico van mogelijke ongewenste interacties zullen verminderen. In elk geval, hoewel het potentieel voor interacties laag lijkt voor sommige binders, vooral voor OHS, zou het gebruik ervan met geneesmiddelen met een smalle therapeutische range adviseren om de doses te scheiden om het klinische effect te bereiken en bijwerkingen te verminderen, zowel aan het begin van de behandeling als na latere dosisaanpassingen.
Verklaring van de auteurs
De auteurs keuren de indiening van het artikel voor publicatie in het tijdschrift Nefrologia goed en verklaren dat het niet gelijktijdig naar een ander tijdschrift is gestuurd voor publicatie. De auteurs verklaren tevens dat het een idee betreft dat niet afkomstig is uit de farmaceutische industrie en dat het intellectuele eigendom ervan is overgedragen aan Nefrologia. De auteurs keuren de definitieve vorm goed en zijn verantwoordelijk voor de inhoud.
Belangenverstrengeling
J.B. heeft lezingenvergoedingen ontvangen van Abbvie, Amgen, Genzyme en Shire, en als consultant van Abbvie, Amgen, Vifor/Fresenius-Renal Pharma, Chugai, Medice en Genzyme/Sanofi. J.F.N.G. heeft lezingen en/of adviesvergoedingen ontvangen van Abbvie, Amgen, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Esteve, Genzyme, Sanofi, Servier, Shire en Vifor/Fresenius-Renal Pharma. M.D.A. heeft lezingen of honoraria als consultant ontvangen van Shire, Fresenius, Abbvie en Amgen. E.G.P. heeft honoraria als consultant ontvangen van Sanofi, Vifor/Fresenius-Renal Pharma, Amgen, Abbvie en Shire. A.L.M.F. heeft lezingenvergoedingen ontvangen van General Electric en Astra Zeneca en consultantvergoedingen van Vifor/Fresenius-Renal Pharma. E.S. heeft lezingenvergoedingen ontvangen van Abbvie, Sanofi, Shire, Vifor/Fresenius-Renal Pharma. A.M.M. heeft lezingen ontvangen van Abbvie, Amgen, Shire, Bellco, Fresenius-Medical Care. M.J.Ll. ontving honoraria voor lezingen van Sanofi en Abbvie, en honoraria voor consulenten van Vifor/Fresenius-Renal Pharma. P.M.V. ontving honoraria voor lezingen van Amgen, Sanofi en Vifor/Fresenius-Renal Pharma en honoraria voor consulenten van Vifor/Fresenius-Renal Pharma. M.A.B. ontving honoraria voor lezingen van Vifor/Fresenius-Renal Pharma. I.D. heeft vergoedingen ontvangen voor wetenschappelijke samenwerking met Vifor/Fresenius-Renal Pharma.