In zijn eerste seizoen bij de Steelers (1972) werd Harris door zowel The Sporting News als United Press International uitgeroepen tot Rookie of the Year. In dat seizoen behaalde hij 1.055 yards met 188 carries, met een gemiddelde van 5,6 yards per carry. Hij rende ook voor 10 touchdowns en ving vier touchdown passes. Hij was populair bij de grote Italiaans-Amerikaanse bevolking van Pittsburgh: zijn fans, waaronder “Brigadier General” Frank Sinatra, noemden zichzelf “Franco’s Italian Army” en droegen legerhelmen met zijn nummer erop.
Harris werd gekozen voor negen opeenvolgende Pro Bowls (1972-1980), en was All-Pro in 1977. Harris rende meer dan 1000 yards in acht seizoenen en brak daarmee het record van Jim Brown. De running back tandem van Harris en Rocky Bleier combineerde met een sterke verdediging om vier Super Bowls te winnen na de seizoenen 1974, 1975, 1978, en 1979. Op 12 januari 1975 was hij de Meest Waardevolle Speler van Super Bowl IX; in die wedstrijd rende hij voor 158 yards en een touchdown op 34 carries voor een 16-6 overwinning op de Minnesota Vikings. Harris was de eerste Afro-Amerikaan en de eerste Italiaans-Amerikaan die tot Super Bowl MVP werd uitgeroepen. Harris leverde een belangrijke bijdrage voor de Steelers in al hun eerste vier Super Bowl-overwinningen. Zijn Super Bowl-carrièretotaal van 101 carries voor 354 yards is een record en zijn vier rushing touchdowns staan op de tweede plaats in de geschiedenis van de Super Bowl.
Harris beweert dat hij zijn carrière en daarmee zijn bijdrage aan de doelstellingen van het team (waaronder vier Super Bowl-overwinningen) heeft verlengd door onnodig contact te vermijden.
Met de pensionering van O.J. Simpson na het seizoen 1979, werd Harris de leider in zijn carrière als rushing-speler onder de actieve spelers. Na het seizoen 1983 kwamen Harris en Walter Payton dicht in de buurt van het NFL-rushing record van Jim Brown en Harris vroeg de familie Rooney om loonsverhoging. De familie Rooney weigerde, omdat ze geloofden dat Harris aan het eind van zijn carrière was, en Harris dreigde met een onderbreking. De Steelers ontsloegen Harris tijdens het trainingskamp in 1984 en hij tekende uiteindelijk bij de Seattle Seahawks tijdens het seizoen 1984. Hij speelde slechts acht wedstrijden met het team en haalde slechts 170 yards voordat hij met pensioen ging (192 yards minder dan Jim Brown’s record).
In zijn 13 professionele seizoenen haalde Harris 12.120 yards (toen 3e aller tijden) op 2.949 carries, een gemiddelde van 4,1 yards per carry, en scoorde 91 rushing touchdowns (toen ook 3e). Hij ving 307 passes voor 2.287 yards, een gemiddelde van 7.4 yards per ontvangst, en negen ontvangen touchdowns. Harris staat met zijn 12.120 rushing yards op de 12e plaats aller tijden in de NFL, terwijl hij met zijn 91 rushing touchdowns op de 10e plaats staat, samen met Jerome Bettis.
Harris en de Rooneys verzoenden zich nadat Harris met pensioen was gegaan; in 2006, tijdens de ceremonies voor de wedstrijd van Super Bowl XL (de Steelers’ tweede deelname aan de SB – en eerste kampioenschap – sinds zijn pensioen) ter ere van de MVP’s van de voorgaande 39 wedstrijden, zwaaide Harris met een Terrible Towel terwijl hij werd voorgesteld, tot groot genoegen van het overweldigende pro-Steeler publiek. Hoewel de Steelers slechts twee uniformnummers officieel met pensioen hebben gestuurd (Ernie Stautner’s nummer 70 en Joe Greene’s nummer 75), hebben ze zijn nummer 32 niet opnieuw uitgegeven sinds hij het team verliet, en het is algemeen bekend dat geen enkele Steelers speler dat nummer ooit nog zal dragen.
Harris was een sleutelfiguur in een van de beroemdste wedstrijden in het profvoetbal, “The Immaculate Reception” genoemd door Pittsburgh sportverslaggever Myron Cope. In een playoff-wedstrijd in 1972 leidden de Oakland Raiders met nog 22 seconden te spelen met 7-6 voor de Steelers toen een pass van Terry Bradshaw werd afgeketst op de beoogde ontvanger John “Frenchy” Fuqua net toen verdediger Jack Tatum arriveerde om Fuqua te tackelen. Harris pakte de bal net voordat die de grond raakte en rende de endzone in om de wedstrijd te winnen. De Raiders betwistten de touchdown en beweerden dat Fuqua de bal voor Harris had aangeraakt, waardoor de score ongeldig zou zijn omdat het in die tijd tegen de regels was dat twee aanvallende ontvangers de bal aanraakten. De Steelers hielden vol dat de bal in plaats daarvan Tatum had geraakt. Volgens een verslag van de Pro Football Hall of Fame, is de film van het spel niet doorslaggevend. Raiders linebacker Phil Villapiano probeerde Harris’ prestatie te bekritiseren door te stellen dat hij alleen in de positie was om de bal te vangen omdat hij lui was, maar replays laten zien dat Harris downfield ging toen de Raiders Bradshaw uit de pocket dwongen, en duidelijk te zien is dat hij rent voordat hij de afgeketste bal vangt.
In 1984 ontving hij de Golden Plate Award van de American Academy of Achievement. In 1999 werd hij 83ste op de lijst van de 100 beste voetballers van The Sporting News. In 2006 installeerde het Heinz History Center, de thuisbasis van het Western Pennsylvania Sports Museum, een levensgroot beeld van Harris in de grote hal van Pittsburgh International Airport. Het beeld is een reproductie van Harris’ “Onbevlekte Ontvangenis”. Hij werd in 2011 opgenomen in de New Jersey Hall of Fame.